综述：AD中的Tau蛋白病变：MARK-4的治疗潜力

（推荐语）这篇综述聚焦阿尔茨海默病（AD）的关键病理机制——微管亲和调节激酶-4（MARK-4）介导的tau蛋白过度磷酸化，系统评述了16种通过分子对接筛选的高结合力抑制剂，其体外（in vitro）神经保护作用为靶向治疗提供了新方向。

　　

MARK-4：AD病理网络的枢纽
阿尔茨海默病（AD）的复杂病理网络包含两大标志性病变：细胞外β淀粉样蛋白（Aβ）斑块和细胞内神经原纤维缠结（NFTs）。近年研究发现，微管亲和调节激酶-4（MARK-4）通过促进tau蛋白异常磷酸化，直接破坏神经元微管稳定性，成为连接氧化应激、神经炎症与认知衰退的关键分子。

从靶点到抑制剂
MARK-4的“可成药性”使其成为治疗AD的潜力靶点。通过计算机模拟（in silico）筛选，16种化合物展现出与MARK-4活性位点的高结合亲和力，其中部分化合物在体外（in vitro）实验中表现出双重作用：既抑制tau磷酸化，又减轻氧化损伤。这种多靶点效应可能突破现有单通路治疗的局限性。

挑战与前景
尽管MARK-4抑制剂在机制研究中表现亮眼，但其血脑屏障穿透性和长期安全性仍需验证。研究者特别指出，针对MARK-4与Aβ_1-42的协同毒性通路开发多靶点药物，或是未来改善AD治疗的新策略。