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为探究新冠病毒（SARS-CoV-2）蛋白是否足以引发脑病理，研究人员以 C57/BL6 小鼠为模型，经鼻、静脉、脑内注射刺突蛋白 S1 亚基（S1 蛋白），发现其以途径和性别依赖方式诱导神经炎症、α- 突触核蛋白（aSyn）稳态改变等，为长新冠神经症状提供机制线索。
新冠疫情爆发以来，人们对新冠病毒（SARS-CoV-2）的关注不仅限于呼吸系统症状，其引发的神经系统后遗症如疲劳、认知障碍、焦虑等逐渐成为研究热点。临床数据显示，约 10-20% 的患者在病毒清除后仍存在长期神经症状（长新冠），但病毒直接侵袭大脑的情况仅在重症病例中偶见，因此 “病毒蛋白是否通过其他途径引发脑损伤” 成为关键科学问题。此前研究发现，新冠病毒刺突蛋白的 S1 亚基（S1 蛋白）可能在体外诱导神经炎症并加速 α- 突触核蛋白（aSyn，一种与帕金森病等神经退行性疾病密切相关的蛋白）聚集，但缺乏体内实验证据，且不同暴露途径和性别差异的影响尚不明确。
为填补这一空白，德国研究人员开展了相关研究，旨在明确 S1 蛋白单独作用是否足以诱发脑病理，并探索其作用机制及性别差异。该研究成果发表在《Brain, Behavior, and Immunity》，为揭示长新冠神经症状的潜在机制提供了重要依据。
研究人员以 C57BL/6 小鼠为模型，通过三种不同途径（鼻内、静脉、脑内）注射 S1 蛋白，于注射后 14 天检测多个脑区（包括边缘系统、基底神经节和皮质区域）的 aSyn 免疫反应性、磷酸化 aSyn（pS129）、小胶质细胞和星形胶质细胞反应性、ACE2 / 神经纤毛蛋白 - 1（NRP1）受体表达以及小白蛋白阳性中间神经元数量，并在注射后 6 天分析血浆细胞因子谱。主要技术方法包括免疫组织化学染色、图像采集与分析、Luminex 多因子检测等，实验设计严格遵循动物伦理规范，并通过统计模型分析性别、途径和处理因素的交互作用。
5.1 小胶质细胞反应性的途径依赖性
研究发现，不同注射途径诱导的小胶质细胞（Iba1 + 细胞）反应存在显著差异。鼻内注射主要引起顶叶联合皮质和尾状核小胶质细胞密度增加；静脉注射导致尾状核、海马 CA1 区和黑质网状部小胶质细胞增多，且在嗅球外丛状层出现密度降低；脑内注射则在注射部位附近及同侧尾状核、海马 CA3 区引发局部小胶质细胞活化，对侧黑质致密区也有反应趋势。这表明 S1 蛋白可通过不同途径诱发区域特异性神经炎症，其中静脉注射的影响最广泛且与帕金森病相关脑区（如黑质、尾状核）密切关联。
5.2 星形胶质细胞反应的性别差异
星形胶质细胞（GFAP+）反应呈现显著性别依赖性。雌性小鼠在海马、下丘脑和黑质等区域表现出广泛的 GFAP 表达增加，而雄性小鼠主要在海马和嗅球出现变化，且不同途径的影响方向相反（如脑内注射减少 GFAP，静脉注射增加）。这种差异可能与性别相关的免疫调控机制（如雌激素对 ACE2 表达的调节）有关，提示女性可能对 S1 蛋白诱导的神经炎症更敏感。
5.3 外周细胞因子的性别和途径效应
血浆细胞因子分析显示，脑内注射显著降低 IP-10（CXCL10）并增加 IL-10，静脉注射则未引起显著变化，但趋化因子如 Eotaxin（CCL11）和 MCP-3（CCL7）存在性别差异（雄性 Eotaxin 降低，雌性 MCP-3 升高）。这表明外周免疫与中枢神经炎症存在交互作用，且性别可能通过调节外周免疫信号影响脑内病理。
5.4 α- 突触核蛋白的途径和性别依赖性变化
鼻内注射后，雌性小鼠多个脑区 aSyn 免疫反应性升高，雄性则降低，但嗅球外丛状层在两性中均升高；静脉注射导致杏仁核基底外侧部 aSyn 增加；脑内注射反而使多个脑区 aSyn 减少。磷酸化 pS129 在雄性脑内注射组显著增加，提示尽管总蛋白减少，病理修饰可能增强。这种双向变化可能与不同途径下 S1 蛋白的脑内剂量及清除机制差异有关，例如脑内高剂量可能触发自噬等清除途径。
5.5 受体表达与抑制性神经元改变
ACE2 和 NRP1 受体表达呈现途径和性别依赖模式。脑内注射使雄性小鼠尾状核、杏仁核的 ACE2 和 NRP1 升高，而鼻内注射使雌性嗅球 NRP1 降低。小白蛋白阳性中间神经元在海马的反应存在性别对立（雄性增加、雌性减少），可能影响抑制性神经环路功能，与认知和情绪症状相关。
5.6 与帕金森病相关脑区的关联
静脉注射 S1 蛋白后，黑质、尾状核等帕金森病相关区域出现显著的小胶质细胞活化和 aSyn 积累，且磷酸化 pS129 增加，提示 S1 蛋白可能通过诱导神经炎症和 aSyn 病理，促进类似帕金森病的神经退行性过程。这为新冠感染与帕金森病风险增加的临床观察提供了实验支持。
结论与意义
本研究证实，S1 蛋白无需病毒共存即可独立诱导神经炎症、aSyn 稳态失衡和抑制性环路破坏，其效应具有途径特异性（静脉注射最接近长新冠的广泛影响）和性别差异。研究结果解释了长新冠患者在病毒清除后仍存在神经症状的可能机制，即组织中滞留的 S1 蛋白持续触发炎症和蛋白病理。此外，研究首次在体内模型中揭示 S1 蛋白对帕金森病相关脑区的损伤潜力，为探索新冠神经后遗症的治疗靶点（如 TLR4 炎症通路、aSyn 聚集抑制剂）及性别特异性干预策略提供了方向。未来研究可进一步追踪 S1 蛋白的长期效应及与其他病毒蛋白（如 N 蛋白）的协同作用，为开发针对长新冠和神经退行性疾病的预防性疗法奠定基础。
