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为探究 DPP-4 抑制剂及联合用药对骨质疏松的作用，研究人员以小鼠为模型，用 VCD 和 DEX 诱导 PMO 与 GIO，发现利拉列汀 - 二甲双胍联合用药可改善骨参数、调节骨代谢标志物等，为骨质疏松治疗提供新方向。
骨质疏松如同隐匿的 “骨骼杀手”，正悄悄威胁着全球约 2 亿人的健康。其中，绝经后骨质疏松（PMO）因雌激素缺乏导致骨重塑失衡、骨量加速流失，而糖皮质激素诱导的骨质疏松（GIO）则因药物使用成为年轻患者的常见困扰。当前主流治疗药物如双膦酸盐虽能抑制骨吸收，但长期使用的不良反应让医患头疼，开发更安全有效的骨合成代谢药物迫在眉睫。
在这样的背景下，印度贾米亚哈姆达德大学（Jamia Hamdard）的研究人员瞄准了糖尿病治疗领域的两类药物 —— 二肽基肽酶 - 4 抑制剂（DPP-4Is）和二甲双胍。已知 DPP-4 酶活性升高与骨吸收加速相关，而 DPP-4Is 可能通过保护胰高血糖素样肽 - 1（GLP-1）等肠降血糖素发挥骨保护作用，二甲双胍也被报道有潜在的骨保护效应。他们的研究成果发表在《Bone》杂志，旨在探索利拉列汀（一种高选择性 DPP-4I）单药及与二甲双胍联合使用对 PMO 和 GIO 小鼠模型的治疗效果，为骨质疏松治疗开辟新路径。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：通过腹腔注射 160mg/kg 的 4 - 乙烯基环己烯二环氧化物（VCD）连续 15 天诱导 Balb/c 小鼠 PMO 模型，用 5mg/kg 地塞米松（DEX）腹腔注射 21 天构建 GIO 模型；运用 micro-CT 检测骨结构参数和骨密度（BMD）；通过生化试剂盒测定碱性磷酸酶（ALP）、血清钙等指标，酶联免疫吸附试验（ELISA）检测骨钙素、骨形态发生蛋白 - 2（BMP-2）、硬化蛋白（sclerostin）、肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）等细胞因子；利用免疫组化（IHC）分析骨组织中骨保护素（OPG）和核因子 κB 受体活化因子配体（RANKL）的表达。
VCD 诱导卵巢毒性验证
通过卵巢组织病理切片观察和初级卵泡计数发现，VCD 处理显著减少小鼠卵巢初级卵泡数量（p<0.001），并降低血清雌二醇水平（p<0.001），证实成功诱导 PMO 模型的卵巢毒性。
联合用药对骨参数的影响
利拉列汀 - 二甲双胍联合治疗 4 周后，PMO 和 GIO 小鼠的骨结构参数（如骨小梁厚度、数量）及 BMD 显著改善，而利拉列汀单药仅在 PMO 模型中显示部分改善，二甲双胍单药在两种模型中均无显著变化。
对骨代谢标志物的调节
联合用药可升高 ALP、骨钙素、BMP-2 水平，降低血清钙、抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）、sclerostin 及促炎细胞因子（TNF-α、IL-1β）水平。免疫组化显示，联合用药增加骨组织中 OPG 阳性细胞，减少 RANKL 表达，调节 RANKL/OPG 比值。
不同模型中的差异效应
在 PMO 模型中，利拉列汀单药仅部分改善骨参数和 sclerostin 水平；而在 GIO 模型中，其单药仅显著改善 BMD 和 sclerostin 水平。联合用药在两种模型中均表现出更全面的改善作用。
研究表明，利拉列汀与二甲双胍联合用药可通过靶向 AMPK 和 Wnt 信号通路，调节 BMP-2、sclerostin 及 RANKL/OPG 系统，显著缓解 PMO 和 GIO 小鼠的骨丢失，改善骨微结构和代谢平衡。这一发现不仅揭示了 DPP-4Is 与二甲双胍协同作用的新机制，还为骨质疏松治疗提供了 “老药新用” 的思路，有望减少对传统药物的依赖，降低不良反应风险。尽管具体分子机制仍需深入探索，但该研究为临床转化提供了重要的 preclinical 证据，为绝经后女性和长期使用糖皮质激素患者的骨骼健康带来新希望。
