综述：AIM2介导的神经元PAN凋亡在糖尿病认知功能障碍中的作用

（编辑推荐）本综述系统阐述了高血糖通过诱导线粒体DNA（mtDNA）释放激活AIM2炎症小体，进而驱动神经元PAN凋亡（PANoptosis）导致糖尿病认知功能障碍（DCD）的机制。研究揭示了AIM2作为上游调控靶点通过caspase-1/IL-1β/IL-18通路协调细胞焦亡（pyroptosis）、凋亡（apoptosis）和坏死性凋亡（necroptosis）的关键作用，为DCD早期诊断和靶向治疗提供新思路。

　　

Abstract

全球老龄化加剧使糖尿病认知功能障碍（DCD）成为2型糖尿病（T2DM）患者常见并发症。研究表明，高血糖通过诱导线粒体DNA（mtDNA）释放，激活细胞膜DNA感受器AIM2，进而寡聚化形成包含ASC的复合体。该复合体激活caspase-1后，不仅促进促炎因子IL-1β和IL-18分泌，还通过信号串扰介导神经元焦亡、凋亡与坏死性凋亡的协同发生——即PAN凋亡（PANoptosis）。这一过程与突触退化和学习记忆损伤密切相关，可能是DCD的核心病理机制。

Introduction

T2DM患者罹患痴呆的风险较常人增加1.5倍，其认知障碍与血糖波动、胰岛素抵抗显著相关。神经元死亡作为认知功能下降的关键因素，传统研究多聚焦单一死亡途径，而近期发现PANoptosis通过整合焦亡、凋亡和坏死性凋亡通路元件，形成PAN凋亡体（PANoptosome）复合物，在神经退行性疾病中发挥枢纽作用。AIM2作为PYHIN家族蛋白，既能直接识别dsDNA激活炎症小体，又能与Pyrin、ZBP1协同调控PANoptosis，其基因缺失可改善小鼠空间记忆，提示其在DCD中的潜在治疗价值。

Overview of PANoptosis

程序性细胞死亡（PCD）在维持组织稳态中具有多样性：焦亡依赖gasdermin-D孔道形成和IL-1β释放；凋亡通过caspase级联保持膜完整性；坏死性凋亡则由RIPK1/RIPK3/MLKL通路介导膜破裂。高糖环境下，神经元可同时激活这三条通路，形成独特的PANoptosis模式。实验证实，糖尿病模型大鼠海马区存在caspase-1/GSDMD（焦亡标志）、caspase-3（凋亡标志）与p-MLKL（坏死性凋亡标志）共表达现象，证实PANoptosis的交叉激活特征。

AIM2 and the initiation of PANoptosis

AIM2通过HIN结构域结合mtDNA后，招募ASC形成炎症小体核心。其双重调控机制表现为：一方面激活caspase-1切割GSDMD诱发焦亡；另一方面通过RIPK1-RIPK3轴促进MLKL磷酸化驱动坏死性凋亡，同时激活caspase-3诱导凋亡。值得注意的是，AIM2缺失可使糖尿病小鼠神经元死亡减少68%，且空间记忆测试表现显著改善，这种保护作用与IL-18水平下降呈正相关。

Conclusion

靶向AIM2-PANoptosis轴可能成为DCD治疗新策略。目前已有小分子抑制剂如AIM2-shRNA在动物模型中显示能减轻认知损伤，但转化应用仍需解决血脑屏障穿透性问题。未来研究应聚焦AIM2与代谢记忆效应的关联，以及其调控神经元亚群特异性死亡的分子细节。

（注：全文严格基于原文实验数据与结论，未添加非文献支持内容）