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当前 DNA 纳米技术设计工具多聚焦于有支架 DNA 折纸法，存在尺寸与拓扑限制。本研究开发无支架分子自组装的自动化设计流程 BRAIDS，可从 2D/3D 网格模型自动生成复杂 DNA 线框结构，实验成功验证其可行性，为 DNA 纳米技术开拓新设计空间。
论文解读
在生命科学与纳米技术的交叉领域，DNA 纳米结构的设计与构建始终是探索微观世界的核心议题。自 DNA 纳米技术诞生四十年来，基于沃森 - 克里克碱基配对规则，科学家已能设计出多样性与复杂性惊人的合成结构。然而，传统方法大多依赖有支架 DNA 折纸技术（如基于 M13 噬菌体基因组的长链支架），这类方法受限于支架链长度带来的尺寸瓶颈，且在复杂结构中面临支架路径规划的拓扑与算法难题，例如需通过欧拉路径（A-trail）或生成树（spanning tree）等策略实现链路由，不仅计算复杂度高，还难以兼容高属格网或带边界的结构。如何突破支架依赖、拓展设计空间，成为领域内亟待解决的关键挑战。
为攻克上述难题，清华大学、深圳华大基因等机构的研究团队开展了一项创新性研究。他们开发了一种无支架分子自组装的自动化设计流程 ——BRAIDS（无支架 DNA 线框纳米结构自动化设计），无需全局支架链，完全通过短链寡核苷酸的局部互作构建线框结构。该研究成果发表于《Nature Communications》，为 DNA 纳米技术带来了颠覆性的设计范式。
关键技术方法
研究主要采用以下技术：①利用 AutoDesk Maya 和 Blender 软件设计 2D/3D 多边形网格模型，通过自定义 Python 脚本实现无支架链路由规划，沿网格面边界顺时针排布环状链，并通过错位切口（staggered nicking）形成线性链连接；②采用 Uniquimer 工具生成 DNA 序列，遵循重复碱基片段长度限制等规则；③通过原生琼脂糖凝胶电泳、原子力显微镜（AFM）和冷冻电镜（cryo-EM）对组装结构进行表征与验证；④优化退火协议（如梯度退火与等温退火）、缓冲液条件（MgCl?浓度）以提升组装效率。
研究结果
设计流程与结构表征
BRAIDS 流程适用于任意可定向的 2 - 流形网格（包括带边界结构），其核心在于通过网格面定向实现链路由，每个边缘由两条反向环状链覆盖，经切口处理后形成双链螺旋连接。以三角化立方体网格为例，该流程可自动生成核苷酸级模型，cryo-EM 显示组装结构与设计高度吻合，证实了方法的可行性。
2D 线框结构
研究设计了多种 2D 结构：①矩形三角网格阵列（11×6、17×9、23×12 个三角形），包含 220-874 条链，AFM 成像显示结构均一性良好，验证了可扩展性；②复杂不规则汉字 “囍”“福” 结构，分别含 782 与 1212 条链，AFM 清晰呈现镂空细节，表明方法对复杂几何的兼容性。
3D 线框结构
3D 设计涵盖两类结构：①球形网格（如烧瓶、“普罗透斯号” 潜艇模型），其中潜艇结构含 876 条链，cryo-EM 观察到船头船尾的尖锐突起，体现精细结构组装能力；②非球形网格（如 3×3×3 立方晶格、L 形多层纳米晶），通过三角化正方形面实现立方排列，cryo-EM 显示投影形状规则，结构刚性显著提升。
结论与讨论
BRAIDS 通过无支架策略，彻底摆脱了传统方法的尺寸、序列与拓扑约束，其线性时间复杂度的设计算法（对比 vHelix 的指数级复杂度）显著提升了计算效率，且兼容任意可定向网格，包括高属与带边界结构（如含拓扑把手的网格）。与 DAEDALUS/Athena 等需双链或六螺旋束边缘的方法相比，BRAIDS 以单双链单元构建结构，材料效率更高，同时通过三角化策略增强了结构刚性。实验成功组装的超大型结构（如含 874 条链的 2D 阵列）远超传统折纸结构规模，印证了理论上的无尺寸上限特性。
尽管复杂结构（如潜艇模型）存在一定变形且组装产率较低，但通过标准化链分段（如固定 31 bp 正方形边）与多层协同约束，可有效提升结构有序性。未来结合机器学习优化序列与退火条件，有望进一步突破组装复杂度瓶颈。该研究不仅为 DNA 纳米技术提供了更灵活的设计工具，还为构建多功能纳米载体、生物传感器等奠定了基础，在精准药物递送、生物分子组装等领域展现出广阔应用前景。
