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为解决靶向治疗耐药问题，研究人员聚焦 “激活致死效应” 展开研究。发现癌症细胞需维持致癌信号在 “ Goldilocks 区”，过度激活 MAPK、PI3K 等通路可致其死亡，为抗癌治疗提供新策略。
在癌症治疗的漫漫征程中，靶向疗法虽如破晓之光，却始终被耐药性这一阴影笼罩。癌细胞凭借基因突变与转录可塑性，总能在药物压制下寻得生路，形成 “治疗 - 耐药” 的死循环。如何打破这一困局？科学家将目光投向了一个看似反直觉的方向 —— 激活致死效应（hyperactivation lethality），即利用致癌信号通路的过度激活而非抑制，让癌细胞因信号 “过载” 走向死亡。
为探索这一全新治疗范式，来自美国 Broad 研究所、哈佛医学院、 Dana-Farber 癌症研究所等机构的研究人员，围绕致癌信号通路的精准调控展开深入研究。他们发现，癌细胞如同挑剔的 “Goldilocks”，必须将致癌信号维持在 “恰到好处” 的区间才能存活，无论是信号不足还是过度激活，都会触发生长停滞、衰老或凋亡。相关研究成果发表在《TRENDS IN Cancer》，为突破传统治疗瓶颈提供了关键启示。
研究主要采用了以下技术方法：通过 CRISPR 基因编辑技术在全基因组范围内筛选激活致死相关靶点，如在尤文肉瘤中鉴定出 TRIM8 和 ETV6；运用磷酸蛋白质组学解析 ERK 等通路的磷酸化状态与活性阈值；利用转录组学分析信号过度激活后的基因表达变化；借助小鼠模型验证药物组合的体内疗效，如 PP2A 抑制剂与 WEE1 抑制剂联用对结直肠肿瘤的抑制作用。
激活致死效应的作用机制
信号通路的动态平衡
致癌信号通路的精准调控是癌细胞维持稳态的核心。以 MAPK 通路为例，EGFR 与 KRAS 突变在肺腺癌中的互斥性，揭示了下游 ERK 过度激活的毒性。抑制 ERK 的负调控因子 DUSP6，可诱导 KRAS 突变肺癌细胞死亡。在黑色素瘤中，BRAF/MEK 抑制剂的撤药与再挑战会改变细胞转录状态，使耐药细胞对 ERK 过度激活敏感。PI3K 通路在 B 细胞恶性肿瘤中同样存在严格阈值，抑制 PTEN 或 SHIP1 可致 PI3K 过度激活并引发 B 细胞负向选择。WNT 通路在 APC 突变的结直肠癌中，通过 GSK3β 抑制剂锂盐激活后，可破坏癌细胞适应性稳态。
驱动基因成瘾的双向性
癌细胞对驱动基因的依赖存在 “双刃剑” 效应。尤文肉瘤中，EWS-FLI1 融合蛋白是致癌关键，但其表达水平必须严格控制：抑制 TRIM8 或 ETV6 会使 EWS-FLI1 蛋白水平或染色质结合能力过度升高，导致细胞死亡。急性髓系白血病中，突变 IDH2 的过度激活会引发线粒体功能障碍，化学筛选发现的小分子激活剂可特异性诱导 IDH2 突变细胞死亡。
细胞应激与转录重编程
过度激活信号会引发代谢应激与转录紊乱。在结直肠癌细胞中，PP2A 抑制剂 LB-100 与 WEE1 抑制剂 adavosertib 联用，通过诱导多重致癌通路激活与有丝分裂灾难，协同抑制肿瘤生长。前列腺癌中，超生理剂量雄激素可通过雄激素受体（AR）引发 DNA 损伤、抑制 MYC 表达并诱导细胞周期停滞，“双相雄激素疗法”（BAT）已在临床取得 20-40% 的响应率。表观遗传调控亦存在阈值，如 EZH2 突变淋巴瘤中，H3K27me3 甲基化水平过高会导致基因异常沉默与细胞死亡。
激活致死效应的靶点发现策略
基因组特征的启示
互斥突变模式是识别激活致死靶点的重要线索，如 EGFR 与 KRAS 在肺腺癌中的互斥反映 ERK 过度激活毒性，SPOP 突变与 TMPRSS2-ERG 融合在前列腺癌中的互斥揭示 AR 信号调控机制。负选择基因组位点分析（如 ARGOS 基因集）则提示基因过表达致死的普遍性。
高通量筛选技术的应用
CRISPR 筛选在尤文肉瘤中鉴定出 TRIM8 为 EWS-FLI1 的关键调控因子，在结直肠癌中发现 PP2A 与 WEE1 抑制剂的协同致死作用。基于 ORF 过表达的功能获得性筛选，证实 WNT 通路过度激活对 APC 突变结直肠癌细胞的选择性毒性。多组学整合（如磷酸蛋白质组与转录组）进一步解析了 ERK 活性阈值的分子基础。
治疗策略与临床转化挑战
激活致死效应的治疗手段包括直接激活剂与负调控因子抑制剂。例如，PIK3CA 激活剂可选择性诱导 PIK3CA 突变癌细胞死亡，IDH2 小分子激活剂在突变白血病模型中展现疗效。抑制 MEK 的负调控因子 PEA15/DUSP4，可诱导 BRAF 突变黑色素瘤细胞 ERK 过度激活与凋亡。临床前研究显示，周期性抑制与激活 MAPK 通路可避免交叉耐药，显著降低克隆多样性。
然而，临床转化仍面临多重挑战：需明确不同癌症的信号激活阈值与生物标志物（如 AR 通路敏感性与 SPOP 突变状态相关）；设计非传统剂量递增的临床试验，避免亚治疗剂量促进肿瘤生长；评估正常组织毒性与肿瘤异质性影响。值得关注的是，耐药肿瘤因基础信号水平较高，可能对激活疗法更敏感，为克服耐药提供了独特优势。
结论与展望
激活致死效应揭示了癌细胞在信号调控上的 “致命弱点”，将传统治疗的 “抑制思维” 拓展为 “双向调控”，为攻克耐药难题提供了全新视角。从机制上看，这一效应不仅存在于 MAPK、PI3K 等经典通路，还涉及表观遗传与转录网络的精准平衡；从技术上看，多组学筛选与功能验证为靶点发现奠定了基础；从临床看，周期性治疗与联合策略展现出根除肿瘤的潜力。尽管挑战重重，激活致死效应已勾勒出一幅突破传统框架的治疗蓝图，有望开启癌症治疗的新维度。未来，随着机制研究的深入与转化医学的推进，这一策略或将重塑癌症治疗格局，为患者带来更持久的生存希望。
