阿尔茨海默病中白质微结构各向异性降低先于高信号出现的时序关联研究

这篇研究通过多模态影像技术揭示阿尔茨海默病（AD）病理进程中白质（WM）退化的时序规律：tau蛋白沉积优先导致微结构各向异性分数（FA）降低，进而引发宏观结构白质高信号（WMH）增加。研究结合ADNI和GHABS队列数据，证实FA可作为比WMH更敏感的早期WM损伤标志物，为AD的早期监测和tau靶向治疗提供新见解。

　　

引言

白质（WM）作为大脑皮层间信息传递的关键通道，其完整性对阿尔茨海默病（AD）的认知功能至关重要。既往研究表明白质退化涉及脱髓鞘、轴突丢失等微观和宏观结构改变，但AD核心病理β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块和tau蛋白缠结与WM退化的动态关联尚未明确。本研究通过整合扩散磁共振成像（dMRI）和T2液体衰减反转恢复（FLAIR）技术，系统分析AD连续体中微结构各向异性分数（FA）与宏观结构白质高信号（WMH）的时序关系。

结果

1. 人口统计学特征
ADNI队列328名参与者中，A+T_HIGH+组（Braak Ⅴ/Ⅵ期tau阳性）占比最高（32.6%），且表现出更高的年龄、APOE-ε4携带率及Aβ负荷。中国GHABS队列的基线特征与ADNI具有可比性，验证了人群普适性。

2. tau蛋白与FA的强关联
tau PET标准摄取值比（SUVR）在Braak Ⅰ-Ⅵ区域与海马扣带回（CGH）、穹窿（FX）等WM束的FA降低显著相关（ADNI：β_std=-0.339至-0.248；GHABS：β_std=-0.471至-0.433）。值得注意的是，Aβ与FA的关联在控制tau后消失，提示tau是WM微结构退化的主要驱动因素。

3. AD生物分期中的WM特征
相较于A?T?组，A+T_MTL+组（Braak Ⅰ期tau阳性）已出现CGH区FA显著降低（p=0.031，效应量d=0.833），而WMH体积增加仅见于A+T_MTL+后期阶段（p=0.004）。纵向数据显示，A+个体无论tau状态均表现出加速的FA下降（p<0.05），证实微结构损伤早于宏观结构改变。

4. 年龄与血管因素的影响
年龄增长与FX/终纹（FXST）等WM束的FA降低强烈相关（β_std=-0.515），但高血压（HTN）和高脂血症（HLD）未显示显著影响。WMH体积则随年龄增长在额顶叶区域快速累积（β_std=0.482），提示老化与AD存在不同的WM损伤模式。

5. FA对WMH的预测作用
基线FA值可预测WMH增速（如额叶WMH：β_std=-0.564），反之则不成立。中介分析显示，tau相关的FA降低完全介导了Aβ对WMH的影响（解释率40.5%-47.0%），而年龄相关WMH有21.4%-59.1%由FA降低介导。

讨论

本研究首次揭示AD病理进程中WM退化的明确时序：tau沉积→微结构FA降低→宏观WMH增加。海马扣带回和穹窿等边缘系统WM束的早期受累，与tau从内嗅皮层向新皮层的传播路径高度吻合。值得注意的是，FA的敏感性使其在A+T?阶段即可检测到异常，为AD超早期干预提供了潜在时间窗。

局限性

研究受限于DTI模型的固有缺陷，未来需结合神经突定向分散和密度成像（NODDI）等新技术验证。此外，脑微出血等血管共病可能对WMH-Aβ关联产生混杂影响。

结论

该多队列研究确立了tau介导的WM微结构损伤在AD进展中的枢纽地位，强调FA作为WM退化早期标志物的临床价值，为靶向tau的治疗策略提供了影像学生物标志物依据。