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为探究 DNM2 基因突变导致的 CNM 与 CMT 发病机制，研究人员通过体外功能实验及小鼠模型杂交，发现 S619L（CNM）与 K562E（CMT）突变可相互补偿，恢复肌纤维结构与神经功能。该成果为神经肌肉疾病治疗提供新方向。
在神经肌肉疾病的研究领域，人类 DNM2 基因（编码动力蛋白 2，一种参与膜分裂和运输的关键 GTP 酶）的显性突变会引发两种截然不同的病症：中心核肌病（CNM）和夏科 - 马里 - 图思 neuropathy（CMT）。前者以肌纤维结构异常（如细胞核异位、线粒体聚集）为特征，后者表现为周围神经缺陷（如轴突变性、有髓纤维丢失），两者均会导致肌肉无力和萎缩。然而，尽管共享同一基因突变根源，其致病机制长期未明，且缺乏有效治疗手段。在此背景下，法国斯特拉斯堡大学（University of Strasbourg）的研究团队开展了一项具有突破性的研究，相关成果发表在《Nature Communications》上。
该研究的关键技术方法包括：一是体外功能实验，通过 GTP 酶活性测定、脂质结合实验及蛋白互作下拉实验，分析 DNM2 突变体的功能差异；二是小鼠模型构建，将 CNM 模型（Dnm2S619L/+）与 CMT 模型（Dnm2K562E/+）杂交，获得双突变小鼠（Dnm2S619L/K562E），并通过行为学测试（如悬挂实验、步态分析）、肌肉力学测定、组织病理学分析（HE 染色、电镜观察）及分子生物学检测（Western blot、RT-qPCR）评估表型变化。
研究结果
1. DNM2-CNM 与 CMT 突变的功能拮抗效应
体外实验表明，CNM 相关突变 S619L 通过破坏 PH 结构域与茎结构域的相互作用，使 DNM2 处于持续激活状态，GTP 酶活性较野生型（WT）增加 1.6 倍；而 CMT 相关突变 K562E 则损害脂质结合能力，导致 GTP 酶活性降低 3.9 倍。当两者共表达形成异源寡聚体时，异常高的 GTP 酶活性和缺陷的脂质结合均被逆转，恢复至接近 WT 水平。
2. 双突变小鼠的运动功能恢复
行为学分析显示，单突变小鼠（Dnm2S619L/+和 Dnm2K562E/+）存在体重减轻、运动协调性下降（如步幅异常、后肢角度改变）及肌肉力量减弱等表型，而双突变小鼠的这些缺陷均显著改善。例如，Dnm2S619L/K562E小鼠的悬垂时间延长，腓肠肌最大等长收缩力恢复至 WT 水平，表明运动功能因突变互补而得以 rescue。
3. 肌肉与神经组织结构的正常化
组织学研究发现，Dnm2S619L/+小鼠肌纤维出现中央核异位、线粒体异常聚集及 Z 线错位，Dnm2K562E/+小鼠坐骨神经存在轴突直径减小、髓鞘厚度异常（g-ratio 失衡）。双突变小鼠的肌纤维结构基本恢复正常，神经纤维的轴突直径和髓鞘厚度均趋于 WT，提示两者的组织病理缺陷因突变组合而相互抵消。
4. 长期效应与潜在治疗价值
在 1 年的长期观察中，双突变小鼠维持了运动功能和组织结构的改善，且未出现明显副作用。进一步分析表明，DNM2 蛋白水平在单突变小鼠肌肉中异常升高，而在双突变小鼠中恢复正常，印证了功能互补的分子机制。该研究首次揭示同一基因的两种致病突变可通过体内拮抗效应纠正彼此的病理表型。其意义在于，不仅阐明了 DNM2 相关疾病的致病机制 ——CNM 为功能获得性突变、CMT 为功能丧失性突变，更提示通过调节 DNM2 活性（如开发 GTP 酶抑制剂或激活剂）可作为潜在治疗策略。例如，针对 CNM 的过度激活，抑制 DNM2 活性可能有效；而针对 CMT 的功能不足，增强其活性或可改善症状。此外，该研究为 “同一基因不同突变的交互作用” 提供了新范例，对理解其他单基因多表型疾病（如 LMNA、RET 相关疾病）具有借鉴意义，为基因治疗和精准医疗开辟了新方向。
