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本综述通过系统分析 33 项孟德尔随机化（MR）研究（覆盖 31 种主要结局），探讨同型半胱氨酸（Hcy）与疾病的因果关系。发现遗传预测的 Hcy 升高与心血管、肌肉骨骼等多系统疾病风险增加相关，部分神经系统疾病风险降低，为疾病预防和治疗提供依据。
同型半胱氨酸（Hcy）作为甲硫氨酸和半胱氨酸代谢的中间产物，在维持甲基化过程和蛋白质合成中起关键作用。其代谢异常与多种疾病相关，但因果关系尚不明确。孟德尔随机化（MR）研究通过利用单核苷酸多态性（SNPs）作为工具变量，可减少混杂和反向因果的影响，为因果推断提供有力证据。
本综述纳入截至 2024 年 5 月 30 日的 33 项 MR 研究，覆盖心血管、神经、肌肉骨骼等多个系统的 31 种主要结局，旨在系统评估 Hcy 的因果作用。
各系统疾病与 Hcy 的关联
在心血管疾病方面，遗传预测的循环 Hcy 水平升高与多种疾病风险增加相关，包括小血管卒中（SVS，OR=1.340，95% CI=1.130-1.580）、小动脉闭塞性卒中（SAS，OR=1.329，95% CI=1.047-1.612）、缺血性卒中（IS，OR=1.110，95% CI=1.030-1.210）等。不过，分析中也观察到部分异质性，可能与数据来源的人群差异等因素有关。
神经系统疾病中，Hcy 水平升高与多发性硬化（MS，OR=0.780，95% CI=0.640-0.940）风险呈负相关。有研究显示，排除特定 SNP 后，Hcy 与灰质体积（GMV）和脑体积（BV）存在潜在因果关系，但与其他神经系统疾病无显著关联。
肌肉骨骼系统疾病中，Hcy 升高与 13 种相关疾病和标志物风险增加有关，如骨质疏松伴病理性骨折、膝骨关节炎（OA）等，同时与跟骨骨密度（BMD）、握力、步行速度等呈负相关。
消化系统疾病方面，Hcy 可能与胃癌（OR=1.090，95% CI=1.010-1.180）和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）风险增加相关，且与肝酶水平升高有关。
在精神障碍领域，Hcy 升高与精神分裂症（SCZ，OR=1.110，95% CI=1.028-1.198）和双相情感障碍 I 型（BD-I，OR=1.133，95% CI=1.031-1.245）风险升高相关，但与其他精神疾病无显著关联。
代谢疾病中，Hcy 与代谢综合征（MetS，OR=2.054，95% CI=1.649-2.560）风险显著相关，与 2 型糖尿病（T2DM）无显著关联。
泌尿生殖系统疾病中，Hcy 升高与估计肾小球滤过率（eGFR）降低和慢性肾病（CKD）进展相关，与乳腺癌、前列腺癌等无因果关系。
呼吸系统和皮肤系统疾病方面，未发现 Hcy 与慢性阻塞性肺疾病（COPD）、银屑病等存在因果关系。
机制与局限性
Hcy 可能通过氧化应激、DNA 低甲基化、影响信号通路等机制参与疾病发生。例如，在缺血性卒中中，Hcy 可诱导神经元损伤和血脑屏障功能障碍；在骨关节炎中，其抑制 SIRT1/AMPK/PGC-1α 信号通路，导致软骨细胞功能障碍。
然而，本综述存在一定局限性。纳入研究质量参差不齐，部分存在报告缺口，如未明确暴露和结局的诊断标准等；反向因果分析不足，仅两项研究进行了双向 MR 分析；研究人群以西方为主，可能影响对其他人群的适用性；此外，还存在研究选择偏倚、发表偏倚等问题。
结论
综上，遗传证据表明，Hcy 水平升高与多种疾病风险增加相关，包括心血管疾病、肌肉骨骼疾病、消化系统疾病等，部分神经系统疾病风险降低。这些发现为 Hcy 在疾病因果中的作用提供了支持，有助于开发预防和治疗策略。但仍需高质量、大规模的随机对照试验（RCT），尤其是在非欧洲人群中，以进一步验证这些因果关系。
