白藜芦醇通过抑制 miR-9-3p/SLC7A11 轴减轻糖尿病脂肪组织来源细胞外囊泡诱导的海马铁死亡及认知功能障碍

为探讨内脏脂肪组织来源细胞外囊泡（VAT-EVs）及其携带的 miR-9-3p 在糖尿病相关认知功能障碍（DACD）中的作用，研究构建 T2DM 小鼠模型，发现白藜芦醇（RES）可通过下调 miR-9-3p 上调 SLC7A11，减轻铁死亡等，改善相关症状。

　　内脏脂肪组织来源的细胞外囊泡（VAT-EVs）及其所载的 miR-9-3p 与认知功能障碍和胰岛素抵抗相关，而白藜芦醇（RES）可预防 2 型糖尿病（T2DM）诱导的认知损伤。本研究探究 VAT-EVs 与 RES 在糖尿病相关认知功能障碍（DACD）中的相互作用及潜在机制。通过高脂饮食（HFD）喂养结合链脲佐菌素（STZ）注射构建 T2DM 小鼠模型，检测血糖、胰岛素水平评估胰岛素抵抗，利用新物体识别试验（ORT）和莫里斯水迷宫（MWM）实验评价认知损伤，借助尼氏染色、苏木精 - 伊红（H&E）染色、TUNEL 染色观察神经元死亡情况，采用免疫荧光染色、免疫染色、DHE 染色、Perls 染色、生化分析及蛋白质免疫印迹（Western blot）检测内质网应激（ER）、氧化应激和铁死亡，酶联免疫吸附测定（ELISA）检测细胞因子。从 T2DM 小鼠脂肪组织中分离 VAT-EVs，并通过透射电子显微镜（TEM）、Western blot 和动态光散射检测进行鉴定。通过白藜芦醇（RES）处理结合或不结合 miR-9-3p 模拟物，研究其在 DACD 中的相互作用。荧光素酶报告基因实验、Western blot 和实时荧光定量 PCR（qRT-PCR）验证 miR-9-3p 与 SLC7A11 的结合。结果显示，T2DM 小鼠表现出胰岛素抵抗和认知功能障碍，海马结构受损、凋亡增加，炎症、内质网应激、氧化应激和铁死亡增强。RES 可减轻 HFD-VAT-EVs 诱导的胰岛素抵抗和认知功能下降，降低内质网应激、氧化应激、炎症和铁过载。机制上，RES 通过降低 miR-9-3p 来上调 SLC7A11，进而减轻铁死亡。本研究表明，RES 通过减少 VAT-EVs 及其所载 miR-9-3p 诱导的海马内质网应激、氧化应激、炎症和铁死亡，对 T2DM 中的认知功能障碍和胰岛素抵抗起保护作用。