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【编辑推荐】为探究 rmTBI 后小鼠皮层 lncRNA m?A 甲基化模式，研究人员利用 MeRIP-Seq 等技术，发现 43,103 个差异甲基化峰、423 个差异表达 lncRNA，证实 METTL3 对神经修复和认知功能的作用，为 rmTBI 的表观遗传干预提供新方向。
创伤性脑损伤（TBI）如同隐藏在脑部的 “定时炸弹”，每年全球约 1000 万人因它致命或住院，其中重复性轻度创伤性脑损伤（rmTBI）更是 “危险分子”，虽单次损伤看似轻微，却会像滚雪球一样引发慢性认知衰退和神经病理改变。长链非编码 RNA（lncRNA）作为基因表达的 “调控大师”，其动态 N?- 甲基腺苷（m?A）修饰在中枢神经系统损伤中的作用日益受到关注。然而，rmTBI 后小鼠大脑皮层中 lncRNA 的 m?A 甲基化模式却一直是未解之谜，就像蒙着面纱的神秘人，等待科学家去揭开。
为了破解这一谜题，天津医科大学总医院和天津医科大学基础医学院的研究人员展开了深入研究。他们的成果发表在《BMC Genomics》上，为 rmTBI 的治疗打开了新的窗口。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：
- 甲基化 RNA 免疫沉淀测序（MeRIP-Seq）：用于全基因组分析小鼠皮层 lncRNA 的 m?A 甲基化水平，筛选差异甲基化峰。
- 行为学测试：包括 Y 迷宫实验（YMT）和莫里斯水迷宫实验（MWM），评估小鼠的空间学习和记忆能力。
- METTL3 抑制剂干预：使用 STM2457 抑制 METTL3 甲基转移酶功能，观察对 rmTBI 模型小鼠神经修复的影响。
- 定量逆转录聚合酶链反应（qRT-PCR）：验证差异表达 lncRNA 的甲基化水平变化。
研究结果
1. m?A 甲基化整体分析与分布特征
通过 MeRIP-Seq，研究人员在 rmTBI 组和假手术组中鉴定出 43,103 个差异甲基化峰，其中 313 个峰显著变化（154 个上调，159 个下调）。这些峰主要分布在染色体 2、7、1 上，且在基因结构中富集于编码序列（CDS）和 3′非翻译区（3′UTR），尤其是靠近起始密码子和终止密码子的区域。例如，Irs2、Thg1l 和 Tmem168 等基因的 m?A 峰分布呈现明显区域特异性，提示 m?A 修饰可能通过调控这些区域影响 lncRNA 功能。
2. 差异甲基化 lncRNA 的功能富集
GO 分析表明，差异甲基化的 lncRNA 与 RNA 结合、突触信号传导、神经元投射发育等生物过程密切相关。KEGG 通路分析则显示，这些 lncRNA 参与 Wnt 信号通路、谷氨酸能突触、MAPK 信号通路等，暗示 m?A 修饰可能通过调控这些通路影响 rmTBI 后的神经病理过程。例如，Chrna10、Efnb1 和 Trim21 等 lncRNA 的 m?A 水平在 rmTBI 后显著上调，qRT-PCR 验证了这些变化，提示它们可能是 rmTBI 相关神经修复的关键分子。
3. METTL3 抑制对 rmTBI 的改善作用
通过腹腔注射 METTL3 抑制剂 STM2457，研究发现抑制 METTL3 可显著改善 rmTBI 模型小鼠的空间学习和记忆能力。在 Y 迷宫实验中，STM2457 治疗组的自发交替率显著提高；在莫里斯水迷宫实验中，该组小鼠的逃避潜伏期缩短，穿越平台次数增加，在目标象限停留时间延长。这表明功能性 METTL3 是 rmTBI 后神经损伤修复的关键因素，抑制其活性可成为改善 rmTBI 认知障碍的潜在策略。
研究结论与意义
本研究首次系统揭示了 rmTBI 后小鼠大脑皮层 lncRNA 的 m?A 甲基化图谱，发现 423 个差异表达的 lncRNA 及其相关信号通路，并证实 METTL3 在 rmTBI 后的神经修复和认知功能调控中起关键作用。这些结果不仅填补了 rmTBI 表观遗传调控领域的空白，还为开发基于 m?A 修饰的新型治疗靶点提供了实验依据。例如，靶向 METTL3 或其调控的 lncRNA（如 Chrna10、Efnb1）可能成为干预 rmTBI 后神经退行性变和认知障碍的新方向。
值得注意的是，尽管研究使用的是雄性小鼠模型，且观察窗口较短，但其发现为进一步研究 m?A 修饰在 rmTBI 中的动态变化和性别差异奠定了基础。未来研究可深入探索 m?A 修饰的细胞特异性作用及长期效应，为临床转化提供更全面的理论支持。
这项研究如同在 rmTBI 的迷雾中点亮了一盏明灯，为理解脑损伤的复杂机制和开发创新治疗策略开辟了新路径，有望在未来为众多 TBI 患者带来福音。
