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本综述聚焦纳米颗粒（NPs）在癌症基因治疗中的应用进展，探讨脂质纳米颗粒（LNPs）、聚合物纳米颗粒（PNPs）等递送系统对质粒 DNA（pDNA）、信使 RNA（mRNA）、小干扰 RNA（siRNA）等遗传物质的转运机制，分析 CRISPR 基因编辑、嵌合抗原受体（CAR）技术等策略的突破与挑战，展望其临床转化前景。
纳米颗粒递送系统在癌症基因治疗中的研究进展
基因治疗通过精准靶向癌基因展现出巨大潜力，但其面临治疗效果有限和遗传物质体内易降解等挑战。多功能纳米颗粒（NPs）可封装和保护遗传物质，提高稳定性和治疗效果，成为研究热点。
纳米颗粒作为基因递送系统
- 有机纳米颗粒
- 聚合物纳米颗粒（PNPs）：由聚乙二醇（PEG）、聚乳酸 - 羟基乙酸共聚物（PLGA）等可生物降解聚合物制成，能包裹核酸形成复合物，具有可控释放、保护遗传物质及功能化修饰用于靶向治疗等优势。
- 脂质纳米颗粒（LNPs）：是成功且多功能的基因递送平台，尤其适用于 mRNA 疫苗和基因编辑系统，可通过表面修饰靶向配体提高对癌细胞的特异性，在临床前和临床应用广泛，如用于递送 CRISPR 组件和 siRNA。
- 无机纳米颗粒
- 包括金纳米颗粒（AuNPs）、石墨烯量子点（GQDs）、介孔二氧化硅纳米颗粒（MSNs）等，具有尺寸小、表面性质可调、便于配体结合等特点，在基因治疗中应用广泛，如 AuNPs 常用于化疗或光热治疗联合应用。
- 细胞外囊泡（EVs）：是天然的纳米级膜结合颗粒，具有生物相容性、非免疫原性和低毒性，可通过工程化改造携带特定 payload，作为仿生纳米囊泡在基因治疗中有应用潜力。
纳米基因在癌症治疗中的应用
- 基因过表达
- DNA：质粒 DNA（pDNA）作为基因治疗载体备受关注，但其较大尺寸可能引入非预期元件，开发更安全高效的载体是挑战。LNPs 作为腺相关病毒（AAV）载体的替代物，在治疗单基因疾病中有应用，但实现体内有效转基因表达仍有难度。
- mRNA：mRNA 疗法风险较低，可直接在细胞质翻译，但裸 mRNA 结构不稳定，LNPs 是其常用载体。AI 驱动的脂质设计优化了 LNPs 的递送效率，如 AGILE 平台加速了可电离脂质的开发。
- 基因失活或敲低
- siRNA：基于 siRNA 的 RNA 干扰疗法在癌症治疗中应用广泛，可与化疗药物联合使用，通过脂质平台共递送。脑靶向 siRNA 治疗需突破血脑屏障（BBB），受体介导的 transcytosis 等策略被用于增强递送。
- miRNA 和反义寡核苷酸（ASO）：miRNA 可影响肿瘤发展和免疫逃逸，ASO 通过结合靶 mRNA 诱导降解，两者均需高效递送系统，如阳离子 LNPs 和聚合物纳米载体。
- CRISPR-based 基因编辑系统
- Cas9、Cas12、Cas13、Cas14 等系统在肿瘤治疗中应用广泛，NP 设计需考虑各系统的分子特性。CRISPR/Cas9 系统可通过 DNA、mRNA、蛋白等形式递送，智能响应型 NP 系统可实现时空控制的基因编辑。
- CAR-T 疗法
- CAR-T 免疫疗法在血液系统恶性肿瘤中临床效果显著，纳米颗粒可作为病毒载体的替代物递送 CAR 基因，优化的 NP 系统可提高转染效率、降低成本和脱靶效应。NP 与 CAR-T 联合应用可重塑肿瘤微环境（TME），增强治疗效果。
纳米颗粒基因治疗的临床试验与挑战
- 临床试验进展：脂质纳米颗粒在临床试验中占主导地位，多项研究探索了其与免疫检查点抑制剂联合应用的效果，其他如聚合物纳米颗粒和外泌体也在临床前研究中展现潜力。
- 面临的挑战：包括生产和商业化成本高、灭菌方法确定、内毒素污染、稳定性评估、毒理学影响评估等。不同 NP 类型具有独特优势和局限性，需根据治疗需求选择。
展望与结论
未来需优化纳米载体的靶向性和生物相容性，开发智能响应型递送系统，结合 AI 驱动设计，解决剂量频率控制和脱靶效应等问题。随着技术进步，纳米颗粒介导的基因治疗有望在精准肿瘤治疗中取得更多突破。
