编辑推荐：
【编辑推荐】为探究聚苯乙烯纳米塑料（PS-NPs）神经毒性机制，研究人员构建小鼠暴露模型，结合细胞实验，发现 PS-NPs 通过氧化应激激活 ERK-MAPK 通路诱导神经元铜死亡（cuproptosis），导致认知损伤，NAC 等可缓解。研究为纳米塑料神经毒性防治提供新方向。
塑料污染已成为全球公共健康的隐形威胁，其中纳米级塑料颗粒因其微小尺寸和高生物穿透性备受关注。聚苯乙烯纳米塑料（PS-NPs）作为常见环境污染物，可通过食物链进入人体并跨越血脑屏障，但学界对其神经毒性机制的认知仍停留在凋亡、铁死亡等传统细胞死亡路径，而铜死亡（cuproptosis）这一新型铜依赖细胞死亡方式在 PS-NPs 神经损伤中的作用尚未明确。铜代谢异常与阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病密切相关，PS-NPs 是否通过干扰铜稳态触发神经元铜死亡，进而影响认知功能，成为亟待破解的科学谜题。
为填补这一空白，武汉科技大学医学院的研究团队开展了系统性研究。他们以 C57BL/6 小鼠和 SH-SY5Y 人神经母细胞瘤细胞为模型，通过行为学测试、病理染色、转录组分析及分子机制验证，揭示了 PS-NPs 诱导认知损伤的新机制。研究成果发表在《Particle and Fibre Toxicology》，为纳米塑料的神经毒性研究开辟了新维度。
研究采用的关键技术方法包括：①动物模型构建：对 7 周龄雄性小鼠进行为期 30 天的 PS-NPs（12.5 mg/kg/d）灌胃，部分小鼠同时给予抗氧化剂 N - 乙酰半胱氨酸（NAC）；②细胞实验：以 0.75 mg/mL PS-NPs 处理 SH-SY5Y 细胞，并使用铜螯合剂四硫代钼酸盐（TTM）、MAPK 抑制剂 PD98059 干预；③多维度检测：通过 Morris 水迷宫、Y 迷宫等行为学实验评估认知功能，利用 H&E 染色、尼氏染色观察脑组织病理变化，结合 Western blot、免疫荧光、透射电镜（TEM）等技术分析铜死亡相关蛋白表达及线粒体结构损伤，借助 RNA 测序筛选关键信号通路。
研究结果
1. PS-NPs 诱导小鼠认知功能障碍，NAC 可缓解
行为学实验显示，PS-NPs 暴露组小鼠在新物体识别测试中对新物体偏好指数显著降低，Y 迷宫自发交替率下降，Morris 水迷宫逃避潜伏期延长且穿越平台次数减少，表明其学习记忆能力受损。而 NAC 共处理可显著改善这些认知缺陷，提示抗氧化干预的保护作用。
2. PS-NPs 导致前额叶皮层神经病理损伤
组织学分析发现，PS-NPs 暴露组小鼠前额叶皮层神经元数量减少，尼氏小体密度降低，突触结构异常（突触数量减少、突触后致密物厚度变薄），线粒体出现嵴溶解、膜破裂等典型铜死亡特征性损伤。NAC 处理可逆转上述病理变化，证实氧化应激在神经损伤中的核心作用。
3. PS-NPs 通过氧化应激激活 ERK/MAPK 通路诱导铜死亡
转录组分析显示，PS-NPs 暴露小鼠前额叶皮层中 MAPK 信号通路显著富集，ERK 蛋白磷酸化水平升高。机制研究表明，PS-NPs 诱导脑组织铜离子（Cu2?）积累并转化为毒性更强的 Cu?，激活铜死亡相关蛋白 FDX1、LIAS、DLAT，导致脂酰化 DLAT 蛋白异常寡聚化，同时伴随线粒体铁硫簇蛋白丢失和 HSP70 表达上调。NAC 或 PD98059 干预可抑制 ERK 磷酸化，减少 Cu?生成，逆转铜死亡标志物表达及线粒体损伤，表明 ERK/MAPK 通路是连接氧化应激与铜死亡的关键纽带。
4. 细胞水平验证铜死亡机制
SH-SY5Y 细胞实验显示，PS-NPs 以剂量依赖方式降低细胞活力，TTM 螯合铜离子或抑制 ERK 通路均可挽救细胞损伤。免疫荧光证实 PS-NPs 诱导 DLAT 寡聚体形成，TEM 观察到线粒体结构破坏，进一步验证了铜死亡在 PS-NPs 神经毒性中的作用。
研究结论与意义
本研究首次证实 PS-NPs 可通过氧化应激 - ERK/MAPK 通路 - 铜死亡轴诱导神经元损伤，为解释纳米塑料相关认知障碍提供了新机制。研究发现铜螯合剂（TTM）、抗氧化剂（NAC）及 MAPK 抑制剂（PD98059）对 PS-NPs 神经毒性的缓解作用，为临床干预提供了潜在靶点。尽管研究使用合成 PS-NPs 模拟环境暴露，未涵盖自然降解纳米塑料的复杂性，但其揭示的铜死亡机制为后续研究奠定了基础，有助于推动纳米塑料神经毒性的风险评估与防治策略开发，对理解环境污染物与神经退行性疾病的关联具有重要科学意义。
