综述：转化生长因子β（TGF-β）对脑动脉瘤形成与发展的影响：文献综述

这篇综述深入探讨了TGF-β信号通路在脑动脉瘤（IA）病理机制中的双重作用，重点分析了其对血管平滑肌细胞（SMCs）增殖、炎症反应及细胞外基质（ECM）重塑的调控。文章系统梳理了TGF-β通过Smad依赖/非依赖途径影响动脉瘤形成与破裂的分子机制，并展望了其作为治疗靶点的潜力，为预防蛛网膜下腔出血（SAH）提供了新思路。

　　

引言

颅内动脉瘤的形成与破裂机制尚未完全阐明，但其破裂导致的蛛网膜下腔出血死亡率高达35-50%。研究表明，动脉瘤壁的重塑过程涉及内皮细胞（ECs）损伤、平滑肌细胞（SMCs）异常增殖及巨噬细胞浸润等病理变化。作为多功能生长因子，转化生长因子β（TGF-β）通过调控血管稳态和炎症反应，可能在这一过程中发挥关键作用。

TGF-β超家族及其受体

TGF-β超家族包含33个成员，其中TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3是典型亚型。它们通过I型（ALK1-7）、II型（如TGFβRII）和III型受体（如endoglin）传递信号。III型受体betaglycan能增强TGF-β2与II型受体的结合，而endoglin主要在血管内皮细胞中表达，参与血管发育调控。

信号通路：经典与非经典途径

TGF-β通过Smad依赖的经典途径调控基因转录：配体结合II型受体后磷酸化I型受体，进而激活R-Smads（Smad2/3）并与Smad4形成复合物入核。非经典途径则涉及MAPK、PI3K/Akt等通路，影响细胞迁移和凋亡。例如，TGF-β1通过Smad3-Wnt/β-catenin轴促进SMCs增殖，而SPARC蛋白通过TGF-β1-NOX4-ROS通路诱导SMCs凋亡。

脑动脉瘤的病理特征

正常颅内动脉由内皮层、中膜SMCs层和外膜胶原纤维构成。动脉瘤形成时，血流剪切力损伤内皮，触发炎症反应，导致内弹性膜降解和SMCs表型转换（从收缩型变为合成型）。合成型SMCs分泌基质金属蛋白酶（MMPs-2/9）降解ECM，同时巨噬细胞极化（M1型）加剧炎症，最终导致血管壁薄弱和破裂风险升高。

TGF-β的双重角色

促动脉瘤作用：

• 在Loeys-Dietz综合征患者中，TGFBR1/2突变导致血管异常和28%的脑动脉瘤发生率。
• SPARC-TGF-β1-NOX4通路升高氧化应激，促进SMCs凋亡和ECM降解。

保护性作用：

• TGF-β1刺激胶原合成，抑制ECM降解，增强血管壁稳定性。
• 动物模型中，TGF-β涂层弹簧圈可促进动脉瘤内纤维化和愈合。

治疗潜力与展望

靶向TGF-β的策略包括：

1. 生物材料：TGF-β/VEGF涂层弹簧圈增强动脉瘤闭塞。
2. 分子干预：抑制Ets-1或NF-κB可阻断TGF-β促炎效应。
3. 天然蛋白：骨保护素（OPG）通过TGF-β1-Smad2/3激活SMCs增殖，稳定动脉瘤壁。

未来需开发区分动脉瘤形成与破裂阶段的诊断工具，并探索人源组织中的TGF-β精确机制，以优化治疗策略。

结语

TGF-β在脑动脉瘤中的复杂作用反映了其在血管生物学中的多效性。深入解析其信号网络将为SAH防治提供突破性靶点，但需平衡其促纤维化与抗炎效应的治疗窗口。