阿托伐他汀通过抑制脂质运载蛋白-2减轻脑出血后巨噬细胞/小胶质细胞相关神经炎症的机制研究

为解决脑出血(ICH)后神经炎症调控机制不明的临床难题，海军军医大学长征医院团队开展阿托伐他汀(Ato)通过靶向脂质运载蛋白-2(LCN2)调控巨噬细胞/小胶质细胞(M/Ms)极化的研究。研究发现Ato通过下调M/Ms中LCN2表达，抑制M1型极化及促炎因子释放，促进血肿清除和神经功能恢复，为ICH治疗提供新靶点。

　　

脑出血(Intracerebral hemorrhage, ICH)作为致死率最高的卒中亚型，约半数患者在发病一年内死亡，幸存者多遗留严重神经功能障碍。尽管神经炎症被确认为继发性脑损伤的核心机制，但针对巨噬细胞/小胶质细胞(Macrophage/Microglia, M/Ms)介导的炎症调控仍缺乏有效干预靶点。阿托伐他汀(Atorvastatin, Ato)虽在缺血性卒中展现神经保护作用，但其在ICH中的具体机制尚未阐明。脂质运载蛋白-2(Lipocalin-2, LCN2)作为关键炎症调控蛋白，在ICH后神经炎症中的作用亦存争议。

海军军医大学长征医院联合西京医院团队在《Cellular and Molecular Neurobiology》发表的研究，首次揭示Ato通过抑制M/Ms中LCN2表达，改善ICH后神经预后的分子机制。研究采用C57BL/6小鼠自体血注射ICH模型，结合LCN2条件性敲除(LCN2^fl/fl,CX3CR1-Cre)小鼠和BV2小胶质细胞-神经元Transwell共培养体系，通过行为学测试、流式分选、qPCR和多重免疫荧光等技术，系统评估Ato对神经炎症和功能恢复的影响。

阿托伐他汀减轻脑出血后神经损伤并促进神经功能恢复
通过HE染色发现Ato(20 mg/kg/d)治疗显著减少ICH后第7天血肿体积，TUNEL染色显示神经元凋亡减少。前肢不对称使用和转角测试证实Ato组第7天神经功能明显改善，提示其具有延迟性保护效应。

阿托伐他汀抑制巨噬细胞/小胶质细胞相关神经炎症
在体外血灌注(Blood infusion, BI)模型中，5μM Ato使BV2细胞M1标志物CD16表达降低，共培养神经元轴突长度增加。体内实验显示Ato减少ICH后第3/7天Iba-1⁺和HO-1⁺细胞数量，ELISA检测到肿瘤坏死因子(TNF)分泌下降，证实其抗炎作用。

阿托伐他汀抑制脑出血后LCN2表达
流式分选M/Ms的Western blot显示Ato逆转ICH诱导的LCN2上调。免疫荧光证实Ato剂量依赖性降低BV2细胞LCN2蛋白分泌和mRNA表达，提示其对LCN2的转录调控作用。

巨噬细胞/小胶质细胞LCN2抑制介导阿托伐他汀的神经保护效应
LCN2条件敲除小鼠中，Ato的抗M1极化(CD16⁺Iba-1⁺细胞减少)和促神经再生(Darpp-32⁺神经元保留)作用消失。体外实验表明LCN2过表达抵消Ato对iNOS表达的抑制，而LCN2干扰(shRNA)则模拟Ato效果，证实LCN2是Ato作用的关键下游靶点。

该研究创新性揭示Ato通过M/Ms特异性LCN2通路调控神经炎症的新机制，为ICH治疗提供潜在临床转化靶点。值得注意的是，Ato对血肿清除的作用可能独立于LCN2通路，其胆固醇代谢调控作用仍需深入探索。研究局限性包括仅使用年轻雄性小鼠、未进行样本量估算等，未来需拓展至老龄和雌性动物模型验证。这些发现不仅深化了对ICH病理机制的理解，也为他汀类药物的神经保护应用提供理论依据。