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本文聚焦非编码 RNA（ncRNA）在脑学习与记忆中的作用，综述长链非编码 RNA（lncRNA）、环状 RNA（circRNA）、微小 RNA（miRNA）通过亚细胞定位及与 DNA、mRNA、RNA 结合蛋白互作调控神经可塑性的机制，展望该领域挑战与方向。
引言
大脑通过实时处理和整合信息控制复杂行为，经验塑造终身学习与记忆。神经元中信息的编码、存储和回忆是核心，但百年来其分子机制尚未完全揭示，部分源于技术限制及研究侧重蛋白功能。脑适应依赖基因表达网络、突触蛋白网络动态变化、染色质结构、神经递质信号等多分子过程的协同，而协调这些机制形成记忆的奥秘正逐步被非编码 RNA（ncRNA）研究破解。
过去认为基因组仅小部分编码蛋白，其余为 “垃圾”，但新技术揭示数千种细胞特异性 ncRNA，如微小 RNA（miRNA，~22 bp）、环状 RNA（circRNA）和长链非编码 RNA（lncRNA，>200 nt）。它们在哺乳动物脑内丰富表达，参与细胞代谢和早期脑发育。ncRNA 结构和功能多样，按大小和细胞角色分类：miRNA 通过降解 mRNA 或抑制翻译微调基因活性；lncRNA 作为诱饵、支架、运输工具或表观遗传修饰向导；circRNA 为耐降解的闭环单链 RNA。
脑内 ncRNA 的时空表达
ncRNA 多样性与生物和组织复杂性相关，约三分之一 lncRNA 为灵长类特有，脑内特化 ncRNA 调控行为和学习相关分子通路。多数 ncRNA 在脑内富集，且在不同脑区和细胞类型中表达模式高度受限，还可依赖活动定位于神经元亚区执行功能。RNA 修饰和结构动态变化影响其与 DNA、RNA 或蛋白互作，密切匹配学习过程的时间尺度。
这种时空特异性由基因组、表观基因组和表观转录组调控驱动，形成脑内 ncRNA 表达的动态分子特征。ncRNA 通过精准定位和互作，赋予学习记忆的分子和细胞底物能动性，协调大脑实时适应。
核内非编码 RNA
lncRNA 是核内主要 ncRNA，与成瘾、抑郁、精神分裂症等认知缺陷相关神经精神疾病 linked。其模块化功能使其在亚细胞区室作为诱饵、向导或支架微调基因表达。例如：
- Gomafu：首个活动依赖性 lncRNA，顺式招募 PRC1 复合体至基因转录位点，反式在核仁作为 QK1 和 SRSF1 剪接因子的诱饵，其在前额叶皮层（mPFC）表达与社会行为和焦虑表型相关。
- ADRAM：活动依赖性记忆相关 lncRNA，作为支架和向导，通过与 14-3-3 互作招募 HDAC4 和 CBP 表观修饰因子，调控 NR4A2 表达，促进恐惧消退记忆巩固。
- NEAT1：核内架构 lncRNA，通过形成 paraspeckles 亚核体，定位于染色质并修饰 H3K9me2 组蛋白标记，调控衰老中海马依赖性记忆形成。
- Silc1：保守 lncRNA，可能作为增强子 RNA（eRNA），通过顺式调控即时早期基因表达影响空间记忆，其与下游靶基因 Sox11 距离较远，提示 eRNA 功能。
核内 lncRNA 还表现出性别和亚区室特异性，如 Dory 在雌性小鼠海马和小脑特异性表达，参与空间学习；FEDORA 在雌性中优先调控抑郁。核仁特异性 lncRNA LONA 负调控 rRNA 转录，其敲低增强谷氨酸受体活性和记忆。
细胞质和突触中的非编码 RNA
ncRNA 在细胞质和突触区的活动比核内更多样，直接参与学习记忆。
- miRNA：最早在突触区发现的调控 RNA，通过靶向 mRNA 沉默参与神经可塑性。例如，miR-132 经 cAMP 反应元件结合蛋白（CREB）激活，参与空间学习；miR-128b 通过调控多巴胺信号影响恐惧消退。
- circRNA：脑内丰富且突触富集，多作为其他 ncRNA 诱饵。如 Cdr1as 在突触区富集，作为 miR-7 诱饵，对恐惧消退记忆必需；circDlc1 通过结合 miR-130b-5p 和谷氨酸能信号相关 mRNA，负调控突触传递。
- lncRNA：响应神经活动在突触区积累。SLAMR 由分子马达 KIF5C 运输至突触，对情境恐惧记忆必需；Carip 与 CaMKIIβ 互作，影响 AMPA 和 NMDA 受体磷酸化，促进突触可塑性；Gas5 通过与 G3BP2 互作协调 RNA 颗粒运输，调控突触可塑性和恐惧消退记忆。
未来展望
GENCODE 联盟测序显示哺乳动物 lncRNA 超 10 万种，但仅小部分被表征。未来需探索以下方向：
- 转座元件（TEs）：占哺乳动物基因组近 50%，多数 ncRNA 含 TE 序列，其在学习记忆中的功能尚不明确，仅知其衍生 RNA 与神经退行性疾病和神经发育相关。
- 核酶：具酶活性的 RNA，如 Cpeb3 核酶在成人大脑促进靶基因多聚腺苷酸化，参与物体位置记忆，其在神经元特异性过程中的广泛作用待揭示。
- RNA 结构与修饰：ncRNA 折叠成二级、三级结构，结构基序驱动分子互作，其动态变化响应环境信号，如神经元活动引发突触环境变化可能触发 RNA 结构状态切换。RNA 修饰（如 m6A）调控 RNA 生命周期，与恐惧记忆等认知任务相关，且与结构共调控，需结合研究以阐明 ncRNA 在学习记忆中的动态调控机制。
结论
ncRNA 研究拓展了 RNA 功能边界，其表达和功能特异性赋予学习记忆分子机制能动性。然而，驱动 ncRNA 活性动态变化的表观转录组特征（修饰和结构）尚未明确，未来需探究这些机制在脑经验依赖性可塑性中的组合效应，为理解学习记忆的分子基础提供新视角。
