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为探寻高危髓系恶性肿瘤基于特定脆弱性的新靶向疗法，研究人员针对 - 7/del (7q) 中单等位基因缺失的可药用关键基因展开研究。发现 7q22.3 的 NAMPT 是 81.5% 该类恶性肿瘤的特异性易感基因，相关抑制及联合治疗有效，具重要意义。
论文解读
在血液肿瘤的治疗领域，高危髓系恶性肿瘤一直是临床面临的棘手难题。这类患者常伴有染色体异常，如 7 号染色体单体（-7）、7 号染色体长臂缺失（del (7q)），且这些异常常与 17p 缺失（携带 TP53-）同时出现。TP53 作为重要的抑癌基因，其失活会导致肿瘤细胞基因组稳定性下降，对传统治疗耐药，患者预后极差。目前，针对这类具有复杂染色体异常和 TP53 突变的高危髓系恶性肿瘤，缺乏精准有效的靶向治疗手段，迫切需要找到新的治疗靶点和策略。
为解决这一难题，研究人员开展了相关研究。虽然文中未明确提及研究机构，但其研究成果发表在《Blood Neoplasia》。研究旨在识别基于高危髓系恶性肿瘤特定脆弱性的新型靶向疗法，重点探究在 - 7/del (7q) 背景下单等位基因缺失的、可成药的染色体 7 编码的必需基因，即协同致死基因。
研究得出重要结论：发现烟酰胺磷酸核糖转移酶（NAMPT）是高危髓系恶性肿瘤的治疗脆弱性靶点，其杂合性可作为生物标志物预测 NAMPT 抑制剂的敏感性，且为该类肿瘤的治疗提供了新的联合治疗策略，具有重要的临床转化意义。
主要关键技术方法
研究主要运用了以下关键技术方法：
- CRISPR-Cas9 筛选技术：通过挖掘全基因组 CRISPR-Cas9 筛选数据集，识别出在 - 7/del (7q) 恶性肿瘤中具有特异性易感性的基因。
- 细胞实验：使用人类急性髓系白血病（AML）细胞系，包括具有 NAMPT 部分缺失的细胞系，进行药物敏感性实验。
- 临床样本研究：选取原发性 - 7 AML 患者样本，与对照样本对比，验证对 NAMPT 抑制剂的敏感性。
- 联合用药实验：将 NAMPT 抑制剂与 PARP 抑制剂联合，观察在 NAMPT 缺陷的 AML 细胞中的治疗效果。
研究结果
- NAMPT 作为特异性易感基因的发现：通过全基因组 CRISPR-Cas9 筛选数据集挖掘，发现位于 7q22.3 的烟酰胺磷酸核糖转移酶（NAMPT）是 81.5% 的 - 7/del (7q) 恶性肿瘤的特异性易感性基因。这表明在这类肿瘤中，NAMPT 基因的单等位基因缺失使其对 NAMPT 抑制剂更为敏感。
- 细胞系和临床样本的敏感性验证：人类急性髓系白血病（AML）细胞系中具有 NAMPT 部分缺失的样本，以及原发性 - 7 AML 患者样本，与对照样本相比，对 NAMPT 抑制剂 KPT-9274 表现出更高的敏感性。这从细胞水平和临床样本层面证实了 NAMPT 缺失与药物敏感性的关联。
- TP53 缺失情况下 NAMPT 抑制剂的有效性：值得注意的是，在具有 NAMPT 缺陷且同时存在 TP53 缺失的样本中，NAMPT 抑制剂同样有效。这说明无论 TP53 状态如何，NAMPT 抑制剂都可能对这类肿瘤发挥作用，拓宽了其应用范围。
- 联合治疗的协同效应：将 NAMPT 抑制剂与 PARP 抑制剂（可增强 DNA 损伤）联合使用，在 NAMPT 缺陷的 AML 细胞中产生了协同治疗效果。这为临床联合用药提供了理论依据，有望通过联合治疗提高疗效。
研究结论和讨论
本研究表明，在伴有 - 7/del (7q) 的高危髓系恶性肿瘤中，NAMPT 杂合性是一种治疗脆弱性。NAMPT 水平可作为预测 NAMPT 抑制剂敏感性的生物标志物，为该类肿瘤的精准治疗提供了新的方向。同时，研究建立了一种数据驱动的框架，用于识别具有复发性染色体缺失的癌症中的协同致死基因，为其他类似癌症的研究提供了方法学参考。
该研究的重要意义在于，不仅发现了针对高危髓系恶性肿瘤的新治疗靶点和潜在治疗策略，还为临床开发基于生物标志物的个性化治疗方案提供了依据。未来，进一步的临床前和临床研究有望将这些发现转化为实际的治疗手段，改善高危髓系恶性肿瘤患者的预后。此外，这种通过基因组筛选寻找协同致死基因的方法，可能在更多类型的癌症中得到应用，推动肿瘤精准治疗的发展。
