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【编辑推荐】为探究 21 号染色体三体（trisomy 21）在 Down 综合征 - 阿尔茨海默病（DSAD）中的作用，研究人员对比 DSAD、早发性 AD（EOAD）及健康对照的额叶皮质蛋白质组和单核 RNA 测序数据，发现 DSAD 中 APOE 丰度显著升高，主要源于星形胶质细胞、内皮细胞等，为 DSAD 治疗提供新方向。
阿尔茨海默病（AD）作为一种常见的神经退行性疾病，给全球带来了沉重的医疗和社会负担。而 Down 综合征（DS）患者由于 21 号染色体三体（trisomy 21），更是 AD 的高危人群，超过半数 DS 患者在 55 岁时会发展为临床痴呆。目前已知 DSAD 的发病与 21 号染色体上的淀粉样前体蛋白基因（APP）拷贝增加导致淀粉样 β（Aβ）肽生成增多有关，但除 APP 外，21 号染色体上其他基因如何影响 DSAD 的分子进程，以及 DSAD 与普通人群 AD 在分子层面的差异尚不清楚。此外，转录组的变化是否会在蛋白质水平体现，也缺乏相关研究。因此，深入探究 DSAD 独特的分子机制，对于开发针对性治疗策略至关重要。
为解决这些问题，英国伦敦大学学院（University College London）等机构的研究人员开展了一项关于 DSAD 的研究。他们通过蛋白质组学和单核 RNA 测序（snRNAseq）等技术，对比了 DSAD、早发性 AD（EOAD）患者和健康老龄化（HA）对照的额叶皮质（Brodmann area 10），旨在揭示 21 号染色体三体对 DSAD 脑内蛋白质组和转录组的影响。研究结果发表在《Acta Neuropathologica》上，为理解 DSAD 的发病机制提供了新视角。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：
- 蛋白质组学分析：对发现队列（8 例 DSAD、4 例 HA、4 例 EOAD）的额叶皮质进行无标记定量质谱分析，鉴定差异表达蛋白质。
- 单核 RNA 测序（snRNAseq）：在发现队列样本中分离细胞核，进行测序以分析不同细胞类型的转录组变化。
- 验证实验：通过 Western blot 在验证队列（包括 EOAD、LOAD、DS 等）中验证载脂蛋白 E（APOE）等蛋白的丰度变化，并利用 RT-qPCR 检测 APOE 转录水平。
- 免疫组织化学和免疫荧光：检测 APOE、APP 等蛋白的空间分布及细胞来源。
研究结果
1. DSAD 额叶皮质蛋白质组显示 21 号染色体相关蛋白及 APOE 异常
蛋白质组分析鉴定出 2855 种蛋白，其中 241 种在组间差异显著。21 号染色体编码的 APP、S100B 等 7 种蛋白在 DSAD 中显著上调，但部分 21 号染色体基因（如 CCT8、USP16）的蛋白丰度未改变。非 21 号染色体编码的载脂蛋白 E（APOE）在 DSAD 中较 EOAD 和 HA 显著升高，且与 APP、PDXK 等 21 号染色体蛋白丰度呈正相关。
2. 转录组分析揭示 APOE 表达的细胞来源
snRNAseq 分析发现，DSAD 中 21 号染色体基因（如 APP、S100B）在多种细胞类型中表达上调。APOE 转录本在星形胶质细胞（AQP4、ALDH1L 或 GFAP 阳性）、内皮细胞（CD34 阳性）和周细胞（PDGFRB 阳性）亚型中显著升高，而在部分小胶质细胞亚型中下调。这表明这些细胞可能是 DSAD 中 APOE 升高的主要来源。
3. APOE 丰度在 DSAD 中独立于基因型升高
Western blot 验证显示，DSAD 中 APOE 蛋白丰度显著高于 EOAD 和晚发性 AD（LOAD），且与 APP 及其剪切产物（APP-CTFα、APP-CTFβ）、可溶性和膜结合型 Aβ40 呈正相关，但与 Aβ42 无显著关联。在年轻 DS 患者（无 AD）中，APOE 丰度未显著改变，提示其升高与 AD 病理相关。
4. 神经血管单元细胞可能驱动 APOE 升高
通过通路分析发现，星形胶质细胞亚型中吞噬体形成、蛋白泛素化等通路在 DSAD 中异常，内皮细胞中突触发生信号和线粒体功能障碍通路改变。结合免疫荧光结果，APOE 在血管结构中的表达可能与 DSAD 中高发的脑淀粉样血管病（CAA）相关。
研究结论与讨论
本研究首次系统对比了 DSAD 与普通 AD 的蛋白质组和转录组，发现 21 号染色体三体不仅导致 APP 等直接基因剂量效应，还通过非 21 号染色体基因（如 APOE）的失调影响 DSAD 病理。APOE 在星形胶质细胞、内皮细胞和周细胞中的升高可能与神经血管单元功能障碍和 Aβ 代谢异常相关，为解释 DSAD 中加速的 tau 病理和神经炎症提供了线索。
研究意义在于：
- 揭示了 DSAD 中 APOE 的独特作用，其升高可能独立于 APOE 基因型，与 21 号染色体三体驱动的细胞类型特异性转录变化相关。
- 强调了神经血管单元在 DSAD 中的重要性，为靶向星形胶质细胞和血管内皮细胞治疗提供了新方向。
- 提示在开发 AD 治疗策略时，需考虑 DSAD 与普通 AD 的分子差异，避免简单外推普通 AD 的研究结论。
未来研究需进一步验证 APOE 在神经血管单元中的具体功能，探索其与 21 号染色体其他基因的互作机制，并评估 APOE 作为 DSAD 生物标志物或治疗靶点的潜力。
