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为探究早年应激（ELS）对视网膜的影响，研究人员以小鼠为模型，分析小胶质细胞在其中的作用。发现 MSEW 诱导小胶质细胞活化、RGC 功能下降及丢失，而小胶质细胞耗竭可改善此状况，为 ELS 相关视觉损伤提供新方向。
在生命的早期阶段，哪怕是一次小小的压力事件，都可能在我们的身体里埋下长期隐患，就像一颗沉默的种子，在未来的某个时刻生根发芽。对于视觉系统而言，早年应激（Early Life Stress, ELS）是否也有着隐秘的影响呢？目前，科学界对 ELS 如何影响成年后视网膜结构与功能的机制知之甚少，尤其是作为中枢神经系统一部分的视网膜，其在 ELS 后的变化一直未得到足够关注。已知 ELS 与多种精神疾病和健康问题密切相关，如抑郁症、心血管疾病等，但视网膜作为视觉信号传递的关键枢纽，其在 ELS 后的长期变化却鲜有人问津。在此背景下，阿根廷布宜诺斯艾利斯大学的研究人员开展了相关研究，试图揭开 ELS 与视网膜损伤之间的神秘联系，该研究成果发表在《Scientific Reports》上。
为了探索这一科学问题，研究团队采用了经典的母鼠分离早期断奶模型（Maternal Separation with Early Weaning, MSEW），对 C57Bl/6 J 小鼠进行不同时长的母鼠分离处理，并设置对照组。通过电视网膜图（Electroretinography, ERG）检测视网膜功能，利用免疫组织化学技术分析小胶质细胞（Iba-1 标记）的形态和炎症标志物（如 NFκBp65、C3、NOS-2、IL-1β）的表达，同时计数视网膜神经节细胞（Retinal Ganglion Cells, RGCs，Brn3a 标记）的数量。此外，还运用了小胶质细胞耗竭技术，通过口服 CSF1R 抑制剂 BLZ945，观察其对 MSEW 诱导的视网膜损伤的影响，并通过 looming 测试评估视觉引导行为。
视网膜功能的时间变化
研究发现，MSEW 小鼠在出生后 45 天（PND45）时，视网膜神经节细胞功能相关指标 pSTR 和 PhNR 振幅显著下降，到 PND60 时进一步降低，而视网膜外层功能指标（ Scotopic ERG a-wave 和 b-wave）在整个研究期间无明显变化，表明 MSEW 特异性损伤视网膜内层的 RGC 功能。
小胶质细胞活化的动态过程
通过 Sholl 分析和细胞圆形度评估小胶质细胞形态，发现 PND45 时 MSEW 小鼠视网膜内层小胶质细胞分支复杂性降低，圆形度增加，呈现阿米巴样活化形态，且这种变化在 PND60 时更为明显。同时，PND45 时小胶质细胞内 NFκBp65核转位增加，C3、NOS-2、IL-1β 等促炎标志物表达上调，表明小胶质细胞呈现促炎表型。
RGC 数量的变化
MSEW 在 PND35 和 PND45 时对 RGC 数量无显著影响，但在 PND60 时导致 RGC 数量明显减少，提示 RGC 丢失是一个滞后于功能损伤的过程。
小胶质细胞耗竭的保护作用
在对照组中，BLZ945 耗竭小胶质细胞不影响视网膜功能和 RGC 数量。而在 MSEW 小鼠中，BLZ945 治疗显著改善了 pSTR 和 PhNR 振幅，保留了 RGC 数量，并提高了视觉引导行为测试中的对比度敏感性（C50 降低），表明小胶质细胞活化是 ELS 诱导视网膜损伤的关键因素。
本研究揭示了早年应激通过激活视网膜小胶质细胞，诱导促炎反应，进而导致视网膜神经节细胞功能下降和丢失的机制。小胶质细胞的异常活化在这一过程中起着核心作用，而耗竭小胶质细胞能够有效阻止 ELS 诱导的视网膜损伤，为干预早年应激相关的视觉功能障碍提供了新的治疗靶点。这一发现不仅拓展了我们对 ELS 长期影响的认识，也为开发针对视网膜神经退行性疾病的治疗策略提供了重要的实验依据。未来研究可进一步探索小胶质细胞与 RGC 相互作用的具体分子机制，以及 CSF1R 抑制剂在临床应用中的潜力，为改善早年应激人群的视觉健康带来希望。
