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睡眠障碍与压力和神经精神疾病关联密切，但因果关系不明。多数社会挫败应激研究以雄性为对象，而女性情感障碍和睡眠问题更普遍。本研究利用雌雄配对社交挫败模型，发现睡眠特征预测恢复力及应激诱导的睡眠变化存在性别差异，为相关疾病机制研究提供新视角。
在现代社会，压力如同无形的幽灵，时刻威胁着人类的心理健康，而睡眠作为人体重要的生理过程，与压力之间的复杂关联始终是科学界的未解之谜。已知睡眠障碍与压力均和神经精神疾病（如抑郁症、焦虑症）存在紧密联系，但二者之间究竟如何相互作用、谁因谁果，长期以来困扰着研究者。更值得关注的是，过往多数关于社会挫败应激（一种模拟社会压力的经典模型）的研究，往往将雌性动物排除在外，然而现实中女性患情感障碍（如抑郁症）的概率是男性的两倍，且睡眠障碍的发生率和严重程度也显著高于男性。这种研究与临床现象的脱节，使得我们对压力与睡眠在性别层面的差异机制知之甚少，迫切需要开展基于雌性个体的研究，以填补这一关键空白。
为了揭开这些谜团，来自斯坦福大学精神病学与行为科学系、莫尔豪斯医学院神经生物学系等机构的研究人员，聚焦于睡眠与压力恢复力的性别差异，开展了一项具有突破性的研究。他们巧妙地改良了雌性社会挫败应激模型，首次实现了在雌雄配对小鼠中同步进行社会挫败实验和脑电图（EEG）记录，旨在解析压力暴露前后睡眠特征与恢复力的关联。这项研究成果发表在国际知名期刊《Neuropsychopharmacology》上，为理解神经精神疾病的性别差异机制提供了重要线索。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：首先，通过立体定位手术为小鼠植入 EEG 电极，以连续记录非快速眼动睡眠（NREM）和快速眼动睡眠（REM）期间的脑电活动，包括慢波活动（SWA，反映睡眠强度）；其次，构建了雌性社会挫败应激模型，让雌雄小鼠连续 10 天接受每日 3 次、每次 5 分钟的社交挫败刺激，并通过社会互动测试（以社交互动比率 SIR 判断）将小鼠分为压力恢复力组和易感性组；此外，还进行了 6 小时睡眠剥夺实验，以评估睡眠稳态调节能力。实验过程中严格控制光照周期、动物年龄等变量，并通过统计学方法分析睡眠参数与行为表型的相关性。
基线睡眠特征与性别及恢复力的关联
通过分析压力暴露前的基线睡眠数据，研究发现性别差异显著影响睡眠特征与恢复力的关联。在恢复力小鼠中，雄性的 NREM 慢波活动（SWA）显著高于雌性，而在易感性小鼠中，雄性的 REM 睡眠时长在光照期（非活动期）明显多于雌性。这表明，NREM 睡眠强度和 REM 睡眠模式在预测压力恢复力时存在性别依赖性，提示不同性别的大脑可能通过不同的睡眠机制应对压力。
睡眠稳态调节的性别差异
睡眠剥夺实验揭示了性别对睡眠稳态的影响。尽管雌雄小鼠在睡眠剥夺期间丢失的 NREM 和 REM 睡眠时间相似，但恢复过程中出现显著差异：易感性雌性小鼠的慢波能量（SWE，SWA 与睡眠时间的乘积）在恢复初期显著高于恢复力雌性，而雄性中未见此现象。此外，恢复力雌性在睡眠剥夺后 NREM SWA 迅速升高，显示出更强的睡眠强度补偿能力，而雄性则更依赖延长 NREM 睡眠时间来恢复睡眠稳态。这表明，雌雄小鼠在应对睡眠缺失时，采用了不同的稳态调节策略，可能与大脑皮层的神经活动差异有关。
社会挫败应激后的睡眠变化
应激暴露后，睡眠模式的性别差异进一步凸显。恢复力雄性小鼠的 NREM 睡眠时长显著增加，而雌性中仅易感性个体出现 NREM 睡眠延长，且与 NREM 睡眠 bout 持续时间增加相关（虽未达统计学显著，p=0.063）。在睡眠强度方面，恢复力雄性的 NREM SWA 在活动期（黑暗期）末期下降，而易感性雌性和雄性的 SWA 则维持或高于基线水平。值得注意的是，REM 睡眠 bout 时长在应激后未出现显著变化，提示 NREM 睡眠可能是性别差异的主要作用靶点。
讨论与意义
本研究首次在雌雄配对模型中系统揭示了睡眠与压力恢复力的性别二态性。研究发现，NREM 睡眠在雄性中是压力恢复力的促进因素（如恢复力雄性的 NREM SWA 更高、应激后 NREM 睡眠增加），而在雌性中，易感性个体的 NREM 睡眠异常延长可能反映了一种代偿失调状态。这种差异可能与皮层 - 边缘系统（如内侧前额叶皮层 mPFC）的性别特异性神经活动有关，既往研究表明 mPFC 在压力调节中起关键作用，其神经元同步活动（如 SWA）可能通过影响情绪处理环路介导恢复力。
此外，睡眠稳态调节的性别差异（雌性依赖睡眠强度、雄性依赖睡眠时长）为理解压力相关睡眠障碍的病理机制提供了新维度。例如，女性中常见的睡眠质量差（如 SWA 异常）可能使其对压力更易感，而男性的睡眠量变化可能是主要预警信号。这些发现不仅填补了雌性模型研究的空白，也为开发性别特异性的压力干预策略（如通过调控 NREM 睡眠改善恢复力）奠定了基础，有望为女性神经精神疾病的预防和治疗提供新靶点。
总之，这项研究通过严谨的跨性别对比，揭示了睡眠与压力相互作用的复杂图景，强调了性别在神经精神疾病机制中的关键地位。未来研究可进一步探索皮层神经元活动、性激素对睡眠 - 压力轴的调控，以全面解析性别差异的分子基础，推动个性化医疗的发展。
