选择性糖皮质激素受体调节剂 CORT125329 在肌萎缩侧索硬化 Wobbler 模型中可减轻神经炎症和胶质增生并促进髓鞘形成

为探究糖皮质激素在神经病理中的作用，研究人员以 Wobbler 小鼠（家族性肌萎缩侧索硬化模型）为对象，研究选择性 GR 调节剂 CORT125329 的作用。发现其可减轻运动神经元退化等，增强运动能力，为散发性肌萎缩侧索硬化研究提供方向。

　　Wobbler 小鼠是家族性肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis）的遗传模型，其脊髓会发生神经退行性变，伴随胶质增生、神经炎症和脱髓鞘。与人类神经退行性疾病相似，Wobbler 小鼠血液和神经系统中皮质酮水平较高。观察到用糖皮质激素受体（glucocorticoid receptor, GR）拮抗剂 / 调节剂治疗可减轻病理迹象，这提示糖皮质激素在神经病理中起作用。本研究在 5 月龄临床患病的 Wobbler 小鼠中证明，选择性 GR 调节剂 CORT125329 可减少运动神经元退化、星形胶质细胞和小胶质细胞增生，降低促炎因子（HMGB1、Toll 样受体 4、肿瘤坏死因子 α 及其受体）水平。此外，CORT125329 可增加乙酰胆碱生成酶胆碱乙酰转移酶（choline acetyltransferase）、神经营养因子脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor）及其细胞共定位。而且，少突胶质细胞数量增加和更健康的髓鞘超微结构，与 CORT125329 治疗后轴突髓鞘形成增强一致。最后，CORT125329 治疗降低了 Wobbler 小鼠中水通道蛋白 4（aquaporin4）的免疫反应蛋白高表达和 mRNA 水平，暗示该水通道是参与神经病理的糖皮质激素靶点。CORT125329 的有益作用与运动行为表现增强和前肢营养变化相关。总之，研究结果支持对 GR 调节剂在散发性肌萎缩侧索硬化中的进一步临床前和临床研究。