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为解决药物研发中心脏安全性问题，研究人员针对药物诱导的结构性心脏毒性（SCT），利用心脏微组织模型开展代谢组学研究。发现 Cer33:1;O2等 ceramides、能量代谢中间体等代谢特征可预测 SCT，为早期毒性预测提供新方向。
在药物研发的漫长征程中，心脏毒性如同潜伏的 “杀手”，常常导致候选药物在后期研发阶段折戟沉沙，不仅造成巨大的资源浪费，也让患者错失潜在的治疗希望。尤其是结构性心脏毒性（Structural Cardiotoxicity, SCT），其引发的心肌组织形态损伤难以在早期精准预测，成为制约安全有效药物开发的瓶颈。传统的体外检测方法，如基于二维单层细胞的实验，难以模拟体内复杂的细胞间相互作用和微环境，导致预测结果与临床实际存在偏差。因此，开发一种能够更真实反映人体心脏生理状态、精准预测 SCT 的方法，成为科学界和制药界的迫切需求。
为了攻克这一难题，英国伯明翰大学（University of Birmingham）的研究人员开展了一项具有突破性的研究。他们以人类相关的三维心脏微组织（Cardiac Microtissues）为模型，结合先进的代谢组学技术，深入探究药物诱导 SCT 的分子机制，并试图发现可用于预测 SCT 的代谢特征。这项研究成果发表在国际知名毒理学杂志《Archives of Toxicology》上，为药物心脏毒性的早期预测和评估提供了全新的视角和方法。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：
- 三维心脏微组织模型构建：利用人类诱导多能干细胞衍生的心肌细胞（hiPSC-CMs）与内皮细胞、成纤维细胞共培养，形成具有生理相关性的 3D 心脏微组织，模拟体内心脏的结构和功能。
- 代谢组学分析：通过直接进样质谱（nESI-DIMS）和超高效液相色谱 - 质谱（UHPLC-MS）技术，对细胞内极性代谢物、脂质提取物和培养液中的代谢足迹进行无靶向代谢组学分析，同时定量外源化合物及其生物转化产物。
- 多元统计分析：运用正交偏最小二乘判别分析（OPLS-DA）等方法，筛选出与 SCT 相关的代谢特征，并构建预测模型。
发现外源性化合物在心脏微组织中的命运
通过对 12 种外源性化合物（8 种临床认定的 SCT 药物和 4 种非心脏毒性药物）的定量分析发现，培养介质中的游离浓度普遍低于标称浓度，提示非特异性结合或吸附可能影响实际暴露剂量。此外，心脏微组织展现出 I 相代谢能力，检测到多种生物转化产物（BTPs），如拉帕替尼、甲苯咪唑和舒尼替尼的代谢产物，首次证实了该模型具有外源性化合物代谢能力，为体外 - 体内外推（IVIVE）提供了重要依据。
心脏微组织对药物暴露的代谢响应
暴露于 SCT 药物后，心脏微组织的细胞内代谢组和脂质组发生显著变化。甘油 - 3 - 磷酸乙醇胺水平降低，提示甘油磷脂代谢紊乱；Cer33:1;O2和 Cer43:2;O等神经酰胺（Ceramides）水平下降，暗示其在 SCT 发生中可能具有共性作用。相比之下，细胞外代谢足迹的扰动较小，突显了细胞内代谢测量在机制发现中的重要性。
预测药物诱导结构性心脏毒性的代谢特征
OPLS-DA 分析成功筛选出一组具有预测能力的代谢特征，包括 29 种细胞内神经酰胺、能量代谢中间体（如肌酸、ATP、ADP、AMP）、嘌呤代谢产物（如脱氧腺苷、肌苷）和氧化应激标志物（如谷胱甘肽）。这些特征不仅与已知的 SCT 机制（如线粒体功能障碍、氧化应激）相关，还揭示了神经酰胺信号通路在 SCT 中的新作用。此外，细胞外代谢物如乳酸、胸苷等也被发现具有预测价值，与先前研究结果相互印证。
研究结论与意义
本研究通过整合三维心脏微组织模型和代谢组学技术，首次全面揭示了药物诱导 SCT 的代谢特征。研究发现，心脏微组织的游离药物浓度与标称浓度存在显著差异，强调了在体外实验中进行实际浓度测量的必要性；其代谢能力的证实，提升了该模型在预测体内毒性中的转化相关性。
筛选出的代谢特征不仅涵盖了能量代谢、氧化应激等已知机制，还首次将神经酰胺信号通路与 SCT 关联，为深入理解 SCT 的分子机制提供了新靶点。这些发现为开发基于代谢生物标志物的 SCT 早期预测方法奠定了基础，有望在药物研发早期阶段剔除具有心脏毒性风险的候选药物，减少后期研发失败率，加速安全药物的开发进程。
值得注意的是，研究中建立的预测模型在多个时间点和分析平台上展现出稳定性，提示其具有潜在的临床应用价值。未来，进一步验证和优化这些代谢标志物，有望将其纳入药物安全评估的标准流程，推动毒理学研究向更精准、更高效的方向发展。
