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为探究神经发育障碍（NDDs）分子机制，研究人员对 WSB2 基因展开研究。发现 5 名患者携带 WSB2 纯合变异，WSB2 突变小鼠出现类似神经表型。揭示 WSB2 变异可致新型 NDD，为相关疾病机制研究提供方向。
在生命科学与医学领域，神经发育障碍（Neurodevelopmental Disorders, NDDs）一直是备受关注的复杂疾病领域。这类疾病涵盖智力障碍、自闭症谱系障碍和癫痫等，严重影响患者的生活质量，其背后的分子机制却一直未被完全破解。尽管基因组技术的进步让科学家们不断发现新的相关基因和通路，但仍有大量 NDDs 的致病机制处于 “黑箱” 状态，亟待深入探索。 ubiquitination（泛素化）作为调控蛋白质稳定性的关键机制，在神经发育过程中扮演着重要角色，其异常与多种神经发育和神经退行性疾病密切相关。其中，E3 泛素连接酶作为泛素化过程中的关键酶类，尤其是 Cullin-RING 型 ligase（CRL）家族，通过底物受体（Substrate Receptor, SR）识别特定底物，在蛋白质降解和细胞功能调控中起核心作用。然而，WSB2 作为 CRL5 E3 泛素连接酶的底物受体，其在人类神经发育中的作用此前完全未知，是否与 NDDs 存在关联更是一片空白。
为填补这一知识空白，来自美国迈阿密大学米勒医学院、波士顿儿童医院、德国亥姆霍兹慕尼黑中心等机构的研究人员携手展开了一项跨学科研究。他们聚焦于 WSB2 基因，通过分析人类患者队列和小鼠模型，深入探究该基因变异与神经发育表型的关联。这项研究成果发表在《European Journal of Human Genetics》上，为理解 NDDs 的发病机制提供了全新视角。
研究人员采用了多种关键技术方法。首先通过全外显子测序和基因组测序，在 4 个无关家庭的 5 名患者中发现了 WSB2 基因的纯合变异，包括无义变异、移码变异和错义变异，这些变异均为极罕见且预测会导致功能丧失（pLoF）。随后利用分子建模（如 AlphaFold 和 PyMOL）分析错义变异对 WSB2 蛋白结构的影响。同时，构建 WSB2 突变小鼠模型（Wsb2tm1b (EUCOMM) Hmgu），并通过德国小鼠诊所（GMC）的标准化表型分析流程，对突变小鼠进行了全面的行为学、生理学和组织学检测，包括开放场实验、听觉惊吓反应测试、心脏超声、视网膜形态学分析等。
患者临床特征与 WSB2 变异分析
研究发现，5 名患者均表现出神经发育延迟、畸形特征、脑结构异常（如小脑发育不全、胼胝体发育不良），部分患者伴有生长受限、肌张力低下和小头畸形。遗传分析显示，这些患者均为 WSB2 纯合变异，变异类型包括导致蛋白截断的无义变异（如 p.Trp43Ter）和移码变异（如 p.Gln134ArgfsTer14），以及位于 SOCS-box 结构域的错义变异（p.Arg374Gln）。这些变异在人群中频率极低，且 WSB2 基因本身对功能丧失变异高度敏感（pLI=1, LOEUF=0.363），提示其在维持正常生理功能中的关键作用。分子建模显示，错义变异 p.Arg374Gln 可能削弱 WSB2 蛋白与 CRL5 复合体的相互作用，影响其泛素化功能。
小鼠模型的表型与人类患者的重叠性
WSB2 突变小鼠表现出多种与人类患者相似的表型。生长发育方面，突变小鼠体重显著低于野生型，食物摄入量减少，代谢率降低，骨矿物质含量和脂肪量减少。神经系统方面，开放场实验显示突变小鼠垂直探索行为减少、静息时间缩短，表现出多动和高警觉性；听觉惊吓反应测试中，对低强度声音反应减弱。视网膜形态学分析发现，突变小鼠视网膜血管形态异常、总厚度减少。此外，突变小鼠还存在心脏功能异常（心率降低）和雄性不育（睾丸萎缩、间质细胞增生）。这些结果表明，WSB2 功能丧失可导致多系统发育异常，与人类患者的临床表现高度吻合。
研究结论与意义
本研究首次证实 WSB2 基因的纯合变异可导致人类新型神经发育综合征，其致病机制与 WSB2 作为 CRL5 底物受体的功能丧失相关。通过跨物种研究（人类患者与小鼠模型），揭示了 WSB2 在神经发育、生长调控、视网膜血管生成和自主神经功能中的关键作用。研究结果不仅拓展了 NDDs 的分子谱，还为理解泛素化通路异常在神经疾病中的作用提供了新证据。未来，进一步探究 WSB2 的下游底物（如 cyclin D1、p53 等）及其调控的信号通路，将有助于阐明疾病的具体机制，并为开发靶向治疗策略奠定基础。这项研究整合了基因组学、分子生物学和实验动物学等多学科方法，为罕见病的致病基因发现和机制研究提供了典范，也为相关疾病的临床诊断和遗传咨询提供了重要依据。
