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【编辑推荐】为探明 PPP1R3B 基因相关遗传变异与代谢特征及肝病关联机制，研究人员通过小鼠及细胞模型，发现 Ppp1r3b 表达改变可致代谢失调与肝损伤。其在人类中亦获验证，该研究揭示 PPP1R3B 是肝代谢关键调控因子，具重要医学意义。
代谢性疾病如肥胖、2 型糖尿病（T2D）及非酒精性脂肪肝病（MASLD）正成为全球公共健康难题。MASLD 患者肝内甘油三酯（TG）异常堆积，可进展至肝炎、纤维化甚至肝癌，但其遗传与分子机制尚未完全明晰。全基因组关联研究（GWAS）显示，染色体 8p23.1 区域的 PPP1R3B 基因与空腹血糖、血脂及肝酶水平等代谢性状密切相关，但其在肝脂质代谢与肝损伤中的具体作用机制仍存疑。在此背景下，研究人员开展相关研究以揭示 PPP1R3B 在肝脏能量代谢中的核心作用，该研究成果发表于《SCIENCE ADVANCES》。
美国宾夕法尼亚大学的研究团队围绕 PPP1R3B 基因展开研究。研究人员利用腺相关病毒（AAV）构建肝细胞特异性 Ppp1r3b 过表达（Ppp1r3bhepOE）和敲除（Ppp1r3bΔhep）小鼠模型，并结合原代肝细胞培养、代谢示踪技术（如14C - 葡萄糖和14C - 油酸氧化实验）、 Seahorse 代谢分析及人类生物样本（如 Penn Medicine BioBank 和 UK Biobank）的遗传与代谢组学分析，系统探究 PPP1R3B 对肝脏能量储存形式的调控机制。
代谢性和肝脏表型研究
在小鼠模型中，4 月龄 Ppp1r3bΔhep小鼠空腹血糖显著降低，肝糖原减少，肝 TG 含量升高并出现脂肪变性，而 Ppp1r3bhepOE小鼠则表现为肝糖原增加，肝 TG 减少。两者均出现血浆丙氨酸转氨酶（ALT）升高，提示肝损伤，表明 Ppp1r3b 表达改变会导致不同的肝内能量储存失衡及肝损伤。
年龄和饮食依赖效应
老年 Ppp1r3bΔhep小鼠出现葡萄糖耐量受损，肝 TG 进一步增加；高蔗糖饮食（HSD）挑战下，Ppp1r3bΔhep小鼠葡萄糖耐量和胰岛素抵抗显著恶化，肝 TG 堆积明显，而 Ppp1r3bhepOE小鼠仍维持较好的葡萄糖处置能力，肝糖原增加、TG 减少，显示出 Ppp1r3b 对饮食诱导的代谢紊乱的调控作用。
葡萄糖和脂质代谢机制
在年轻小鼠中，Ppp1r3bhepOE小鼠葡萄糖氧化增强，而 Ppp1r3bΔhep小鼠葡萄糖向 TG 的转化增加，即从头脂肪生成（DNL）增强。Ppp1r3bΔhep小鼠空腹血浆非酯化脂肪酸（NEFA）升高，肝 Cd36 表达上调，提示脂肪酸摄取增加。尽管其 β- 氧化和 TG 分泌速率也升高，但长期或饮食压力下，脂质合成仍超过分解，导致脂肪堆积。
人类变异携带者表型
对人类生物样本的分析显示，携带与 PPP1R3B 高表达相关的 rs4841132 等变异者，肝脂肪含量降低但 ALT 升高；而罕见功能缺失（pLOF）变异携带者肝脂肪增加，临床 MASLD 风险升高，血浆代谢组学结果与小鼠模型一致，验证了 PPP1R3B 在人类肝代谢中的关键作用。
研究结论与意义
本研究揭示 PPP1R3B 作为 “代谢开关”，通过调控肝内葡萄糖向糖原或脂质的转化，影响代谢稳态与肝脏健康。Ppp1r3b 过表达促进糖原合成，减少脂质堆积，但其过度糖原储存可导致肝损伤；而 Ppp1r3b 缺失则使葡萄糖转向脂肪生成，长期引发脂肪肝。这些发现不仅阐明了 GWAS 信号与代谢疾病的关联机制，也为 T2D 和 MASLD 的治疗提供了新靶点，例如通过调节 PPP1R3B 活性促进糖原合成以改善血糖控制，同时需警惕肝糖原过载的潜在风险。研究还提示，遗传变异通过影响 PPP1R3B 表达，决定肝脏能量储存形式，为个性化代谢疾病预防和精准医疗提供了理论依据。
