乙酰胆碱酯酶抑制剂显著改变阿尔茨海默病患者唾液微生物组：对神经退行性疾病诊疗的启示

为解决中枢神经系统(CNS)药物对神经退行性疾病患者微生物组的影响机制不明的问题，日本顺天堂大学等机构研究人员通过16S rRNA测序技术，分析了阿尔茨海默病(AD)和帕金森病(PD)患者唾液与肠道微生物组特征。研究发现乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEis)对唾液微生物组的影响显著强于认知障碍程度，且这种效应存在性别差异。该成果为开发基于微生物组的神经退行性疾病诊断工具提供了新思路，发表于《iScience》。

　　

微生物组与神经退行性疾病的药物博弈
在探索阿尔茨海默病(AD)和帕金森病(PD)等神经退行性疾病的发病机制时，科学家们逐渐将目光投向人体微生物组。既往研究表明，肠道和口腔微生物组的改变与认知功能下降及疾病进展相关，但这些变化究竟源于疾病本身还是治疗药物，始终是悬而未决的关键问题。尤其当患者同时服用多种中枢神经系统(CNS)药物时，药物与微生物组的相互作用更成为研究盲区。

传统观点认为，乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEis)和N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂(NMDAras)等药物主要通过调节神经递质发挥治疗作用。然而，这些药物在代谢过程中是否会影响人体微生态环境？这种影响是否会干扰基于微生物组的疾病诊断？这些问题直接关系到神经退行性疾病精准医疗的发展。

创新研究方法与技术路线
日本顺天堂大学难病治疗研究中心Daisuke Hisamatsu领衔的研究团队，采用横断面队列设计，对AD和PD患者的唾液与粪便样本进行16S rRNA基因测序。研究纳入238例唾液样本(AD队列)和107例粪便样本，通过加权UniFrac距离分析评估微生物组β多样性，并运用MaAsLin2进行多变量校正分析。关键技术包括：1) 基于认知功能测试的严格分组(健康对照HC/轻度认知障碍MCI/痴呆DE)；2) 按作用机制将26类药物重新分类；3) 构建整合药物信息的随机森林预测模型。

药物效应超越疾病本身
通过比较疾病严重程度(认知功能)与药物使用对微生物组的影响，研究发现：

1. AChEis主导唾液微生物组改变：在AD患者中，AChEis对唾液微生物组组成的解释方差达4.5%，显著高于认知障碍的贡献(p=0.033)。使用距离组间差异(DBG)量化显示，AChEi治疗组与非使用组间的微生物组差异，比MCI与DE组间的差异更显著(p=0.009)。
2. 性别特异性响应：男性AChEi使用者的唾液微生物组香农多样性指数显著增高(p=0.011)，且β多样性变化在男性中更显著(p=0.007)，提示药物反应存在性别二态性。
3. 剂量依赖性效应：随着AChEi剂量增加，肠道微生物组均匀性呈下降趋势，中高剂量组间差异显著(p=0.036)。

微生物标志物的诊断潜力
研究鉴定出8个与认知状态相关的唾液菌属：

• Alloprevotella和Treponema随认知衰退持续增加
• Aggregatibacter等5个菌属在MCI组降低但在DE组反弹
  当构建包含药物信息的预测模型时，对DE识别的曲线下面积(AUROC)提升至0.82，显著优于忽略药物影响的模型(p<0.001)。

PD患者的独特模式
与AD不同，PD患者肠道微生物组更易受疾病分期影响(H&Y分期解释方差9.5%)。单胺氧化酶B抑制剂(MAO-Bis)使用者肠道中Bifidobacterium增加而Faecalibacterium减少，这种变化与运动症状严重程度相关(p=0.001)。

研究启示与展望
该研究首次系统揭示了CNS药物对神经退行性疾病患者微生物组的特异性影响：

1. 提出"脑-口轴"新概念，阐释AChEis可能通过调节胆碱能神经支配影响唾液腺免疫功能
2. PICRUSt2分析显示AChEis使用者唾液微生物组中肽聚糖合成和群体感应通路下调，而卟啉代谢通路上调，提示药物可能通过代谢重编程发挥抗炎作用
3. 强调未来微生物组研究中必须校正药物干扰因素，尤其在开发AD诊断生物标志物时

这项发表于《iScience》的研究为理解神经退行性疾病中药物-微生物组-宿主三方互作提供了新范式，其建立的药物效应校正模型，将推动基于唾液微生物组的无创诊断技术向临床转化迈进。