神经发育程序劫持少突胶质细胞谱系驱动胶质母细胞瘤浸润的机制研究

本研究揭示胶质母细胞瘤（GBM）通过模拟未定型少突胶质前体细胞（OPCs）的发育程序，激活突触活动（synaptic activity）和NOTCH信号通路，驱动肿瘤浸润。关键转录因子ZEB1维持侵袭性表型，靶向分化可塑性（cell state plasticity）或成治疗新策略。

　　

引言

胶质母细胞瘤（GBM）是最具侵袭性的脑恶性肿瘤，其浸润特性导致手术难以根治。尽管肿瘤内部异质性（ITH）已被广泛研究，但肿瘤周围区（PT）浸润细胞的分子特征仍不清楚。Wu等人通过多组学单细胞分析，发现PT区的祖细胞样GBM细胞通过劫持少突胶质细胞（OPC）发育程序驱动浸润，为治疗提供了新思路。

结果

PT区富含OPC/NPC1样浸润细胞

研究团队对11例GBM患者的PT区、肿瘤边缘（TE）和核心（TC）进行多区域采样，通过单细胞转录组和染色质可及性分析，发现PT区富集OPC样和神经前体细胞样（NPC1-like）恶性细胞，而TC区以间充质样（MES-like）细胞为主。空间转录组和多重免疫组化（mIHC）证实，PT区的SOX2⁺ ASCL1⁺细胞具有更强的浸润特性。

浸润细胞展现突触活动增强

PT区的OPC/NPC1样细胞高表达突触相关基因（如_NRXN1、_KCND3）和NOTCH通路基因。功能富集分析显示，这些细胞激活了离子转运、脂质合成等神经发育相关通路。通过构建“浸润特征谱”，研究者发现其与临床前模型中高迁移性GBM细胞的基因谱高度吻合（r=0.90）。

神经元-肿瘤互作促进浸润

单细胞互作预测显示，浸润性高的OPC/NPC1样细胞与谷氨酸能神经元（glutamatergic neurons）的互作数量显著增加，主要通过突触黏附分子（如neuroligins）和谷氨酸信号介导。空间转录组验证了这类细胞与神经元的共定位，且邻近神经元的恶性细胞高表达浸润特征基因。间接共培养实验证实，神经元共培养可显著提升GBM细胞的迁移能力（p<0.05）。

ZEB1调控浸润表型

通过整合染色质可及性与转录组数据，研究者发现ZEB1、ASCL1和TCF家族成员是浸润性OPC/NPC1样细胞的关键调控因子。体外实验表明，CRISPR敲除_ZEB1可降低侵袭性（p=0.004），并促进细胞向成熟少突胶质细胞（COP）样状态分化。

表观遗传维持未分化状态

浸润性GBM细胞的DNA甲基化模式与胎儿脑中未定型OPCs相似，表现为分化相关基因（如_PLP1）启动子高甲基化，而神经活性配体-受体基因低甲基化。染色质可及性分析进一步显示，NOTCH通路基因在浸润细胞中更开放，提示其通过“发育程序劫持”维持干细胞样特性。

讨论

该研究揭示了GBM浸润的“神经发育劫持”模型：肿瘤细胞通过模仿未定型OPCs的转录和表观遗传特征，利用神经元互作和突触信号增强迁移能力。靶向ZEB1或分化可塑性（如NOTCH抑制剂联合分化疗法）可能成为突破当前治疗瓶颈的新策略。

局限性

样本的区域异质性和手术电凝损伤可能影响数据质量，但研究者通过独立队列和正交数据集验证了关键发现。未来需进一步探索浸润细胞的动态演化过程。

资源与展望

所有数据已公开于NCBI GEO（GSE274987等），代码托管于Zenodo。该研究为理解肿瘤-微环境互作提供了范式，并推动针对分化潜能的治疗开发。