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该综述聚焦肠内分泌细胞（EECs），介绍其作为多模式感觉细胞，能感知营养（如脂质、氨基酸、葡萄糖）和非营养（机械力、pH、肠道微生物代谢物）刺激，通过 GPCR 等受体及信号通路引发分泌，还涉及与神经元信号传导，具重要研究与应用价值。
引言
肠内分泌细胞（EECs）是稀疏分布于胃肠道（GI）上皮的感觉细胞，可分泌 20 多种激素响应肠道环境变化，调节胆囊收缩、肠道蠕动、胰岛素分泌、饱腹感等过程。如今已知其为多模式感觉细胞，能感知多种营养和非营养信号，本文综述其检测和响应肠道刺激的新发现。
营养感知
EECs 主要通过食物消化代谢物激活 G 蛋白偶联受体（GPCRs）检测营养素，升高细胞内钙和 / 或 cAMP 诱导激素分泌。不同 EEC 亚型表达多种营养感应 GPCRs，如 FFAR1、GPR119 等。
- 脂质：长链脂肪酸（LCFA）感应的 FFAR1 高度表达，可引发 GIP 和 GLP-1 分泌；单酰甘油感应的 GPR119 在 K - 和 L - 细胞中表达，调节激素分泌；LCFA 感应的 FFAR4 功能重要性证据不一；胆汁酸通过 GPBAR1 激活 EEC 激素分泌。
- 氨基酸和寡肽：芳香氨基酸感应的钙敏感受体（CaSR）在多种 EEC 亚型高表达，与 GPR142 合作参与氨基酸介导的分泌；肽协同转运蛋白 PEPT1 和 BOAT1 与肽介导的分泌有关，但机制不明。
- 葡萄糖：主要通过质膜转运体顶端钠葡萄糖转运体 1（SGLT1）检测，在 K - 和 L - 细胞高表达，通过钠的电基因协同转运引起膜去极化，触发动作电位和激素分泌，其作用在多种模型中得到验证。
- 离子通道调制：有研究报道离子通道直接调制引发激素分泌，如 GLUTag 细胞系中丙氨酸激活甘氨酸受体引发 GLP-1 分泌，小鼠 L - 细胞中 TRPA1 激活引发分泌，但离子通道活动变化多为 GPCR 激活或非营养饮食成分调制的下游事件。
非营养感知
EECs 能感知炎症肽、化学刺激物、内源性管腔肽等非营养化合物。
- 化学刺激物和炎症：TRPA1 在 EEC 感知化学刺激物中重要，如芥末油激活 TRPA1 引发分泌；IL-33 通过 ST2 受体 - TRPA1 信号通路引发 5-HT 分泌；氧化应激下 TRPM2 激活可能使小鼠绒毛 EC 细胞分泌 5-HT。
- 机械力：小鼠 EC 细胞可通过机械敏感阳离子通道 PIEZO2 响应机械力分泌 5-HT，伴随钙诱导钙释放。
- pH 变化：分泌胃动素的 M 细胞能检测 pH 变化，酸化可能通过酸敏感离子通道（ASICs）引起胃动素分泌。
- 肠道微生物代谢物：肠道微生物代谢物与 EECs 相互作用增多，如短链脂肪酸通过 FFAR2/3 激活引发 GLP-1 分泌，通过嗅觉受体 558（olfr558— 人类同源物 OR51E1）引发 5-HT 分泌；色氨酸代谢物吲哚通过抑制 L - 细胞电压门控钾通道和激活 EC 细胞 TRPA1 引发分泌。
信号转导
GPCR 介导的激素分泌通过 Gαs 或 Gαq 偶联的 G 蛋白通路，存在复杂重叠的下游效应。
- Gαq 通路：激活导致 IP3 依赖的钙从细胞内储存释放和二酰甘油介导的蛋白激酶 C（PKC）激活，如 FFAR1 激活通过激活腺苷酸环化酶 2 升高细胞内 cAMP。
- Gαs 通路：引起细胞内 cAMP 升高，激活 PKA，至少部分通过增强电压门控钙通道（VGCC）电流在引发 EEC 分泌中起重要作用。
- 膜去极化和动作电位：Gαs 和 Gαq 偶联 GPCR 激活可引起 EEC 膜电位去极化，产生动作电位；SGLT1 和 TRPA1 等激活也能使膜去极化；EEC 静息时膜电位部分去极化，膜电阻高，易被小内向电流去极化；L - 细胞动作电位主要由钙通过 VGCC 进入产生，含 L-、T - 和 P/Q 型 VGCC；Nav1.3 通道在 EC 细胞和 L - 细胞动作电位中的作用因细胞类型而异；GPCR 激活与膜去极化的连接机制尚不完全清楚，有证据表明可能通过激活 TRPC 通道。
分泌机制
EECs 激素分泌高度异质和可塑性，个体 EECs 可分泌多种激素，表达随分化和肠道位置变化。
- 激素共分泌和储存：如小鼠结肠 / 直肠 L - 细胞中 GLP-1、INSL5 和 PYY 共分泌和共储存于单个囊泡，有些激素如神经降压素和 GLP-1 可能储存于不同囊泡池，可能与细胞成熟阶段有关；其他 EEC 亚型如人类 GIP 分泌细胞也存在不同激素共表达。
- 分泌终端步骤：激素包装成大密度核心囊泡（LDCVs），胞吐急性依赖细胞内钙浓度升高；EECs 具备钙依赖性胞吐机制，包括核心 SNARE 蛋白和辅助蛋白；刺激可能改变分泌位点，如高葡萄糖浓度增加 EC 细胞内囊泡 5-HT 浓度；ECs 可能自发分泌低浓度 5-HT；EEC 分泌装置可能表现出昼夜节律调制，如小鼠 L - 细胞中胞吐蛋白水平随昼夜节律波动。
肠 - 神经元信号传导
EECs 与外在神经元传入纤维的直接连接在肠 - 脑信号传导中日益受关注。
- 激素和神经递质作用：EECs 分泌的激素和小分子神经递质如 5-HT 能激活支配肠道的外在迷走神经传入纤维；小鼠 CCK 分泌 EECs 释放谷氨酸，GLP-1 分泌 EECs 释放 ATP，可分别激活迷走神经传入纤维上的离子型受体和 GPCRs；外在传出纤维也能调节 EEC 信号传导，如肾上腺素能交感输入通过 Gαi 偶联的肾上腺素能受体 2α 作用于小鼠结肠 L - 细胞和 EC 细胞，对不同 EEC 亚型有相反作用。
- 结构和功能连接：一些 EECs 表现出显著的基底外侧突起，可能与肠神经胶质突起直接接触，推测可能与肠道内在和外在神经元形成突触接触；狂犬病病毒单突触回路追踪显示 EECs 与肠神经胶质或迷走神经传入纤维树突可能存在连接；肠神经元突起在微流控共培养系统中向 EECs 投射，但 EECs 与神经元传入纤维之间的信号传导在多大程度上类似于中枢的突触连接尚未阐明，存在关于距离和传输速度的矛盾证据，需要更多超微结构和功能证据。
结论
对 EECs 的理解已从分泌单一激素响应有限刺激的感觉细胞，发展为能响应多种化学和非化学刺激、利用多种信号通路引发分泌的多激素感觉细胞。随着 GLP-1 受体激动剂作为糖尿病和肥胖治疗药物的成功，EECs 作为疾病药物靶点的兴趣日益增长，表征其感知和响应各种刺激的机制对实现这一目标至关重要。
