综述：修订版氧固醇假说：聚焦24(S),25-环氧胆固醇的特殊作用

这篇综述系统阐述了24(S),25-环氧胆固醇（24,25EC）在胆固醇代谢、发育（Hedgehog通路）、免疫调控及神经系统疾病中的核心作用，提出修订版氧固醇假说。通过靶向胆固醇合成旁路酶（如LSS、CYP46A1）调控24,25EC水平，为肝脏疾病（MASLD）、神经退行性疾病（帕金森病）和癌症治疗提供新策略，凸显其作为“胆固醇哨兵”的多功能生理意义。

　　

引言
氧固醇是胆固醇的氧化衍生物，其中24(S),25-环氧胆固醇（24,25EC）因其独特的合成路径和多功能性成为研究焦点。不同于多数氧固醇由胆固醇直接氧化生成，24,25EC通过胆固醇合成途径的旁路产生，或由脑内胆固醇前体经CYP46A1催化形成。这种分子不仅是胆固醇稳态的调控者，还参与发育信号通路和免疫调节，推动了对经典氧固醇假说的修订。

24,25EC的独特起源
24,25EC的合成依赖于角鲨烯单加氧酶（SM）的二次作用：首次氧化生成2,3(S)-单氧化角鲨烯（MOS），再次氧化形成2,3(S);22(S),23-二氧化角鲨烯（DOS），最终经下游酶转化生成24,25EC。该旁路与经典胆固醇合成路径并行，但通量较低。值得注意的是，24,25EC能反馈抑制Δ²⁴-还原酶（DHCR24），导致其前体脱氢胆固醇积累，形成自我强化的调控循环。

大脑中的双重来源与神经保护
大脑中24,25EC的来源具有组织特异性：神经元通过CYP46A1将脱氢胆固醇转化为24,25EC，而其他细胞主要依赖合成旁路。发育期大脑中脱氢胆固醇占比高达30%，为CYP46A1提供充足底物。24,25EC通过激活LXR促进中脑多巴胺神经元发育，提示其在帕金森病治疗中的潜力。此外，抑制CYP7B1（24,25EC代谢酶）可提升其水平，增强神经保护作用。

代谢与疾病治疗潜力
在代谢相关脂肪性肝病（MASLD）中，24,25EC通过LXRα/β调控胆固醇外排，同时抑制SREBP-1c激活，平衡脂质合成与输出。小鼠模型显示，LXRα突变导致肝胆固醇蓄积，而外源24,25EC可逆转表型。这种内源性配体的自限性特性使其比合成LXR激动剂更具治疗优势。

癌症治疗的新靶点
24,25EC在肿瘤免疫中发挥双重作用：一方面，它通过巨噬细胞的“训练免疫”机制诱导干扰素产生，增强抗肿瘤反应；另一方面，其前体酶SM在多种癌症中过表达，促进肿瘤存活。靶向抑制SM或下游酶LSS可特异性增加24,25EC，在胶质母细胞瘤模型中显著抑制肿瘤增殖。例如，脑穿透性LSS抑制剂通过升高24,25EC，激活LXR信号并阻断SREBP-2，选择性杀伤快速分裂的肿瘤细胞。

结语
24,25EC作为胆固醇代谢的“缓冲剂”和跨通路信号分子，其调控网络涵盖发育、免疫和疾病治疗。靶向其合成酶（如LSS、CYP46A1）或代谢酶（如CYP7B1）为多种疾病提供精准干预策略，未来需进一步探索其组织特异性效应及临床转化潜力。