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椎间盘（IVD）损伤后血 - 盘屏障破坏致血管生成等加速退变，现有治疗难修复。研究人员开发含纳米 CRISPR 系统的仿生纤维贴片，靶向敲除 VEGF，抑制 EndoMT。体外 / 体内实验显示其促修复、抑血管生成，为 IVD 再生提供新策略。
论文解读
椎间盘（Intervertebral Disc, IVD）作为人体最大的无血管结构，依靠血 - 盘屏障（尤其是纤维环 AF）维持免疫豁免微环境。然而，创伤、衰老等因素导致的 AF 损伤会破坏这一屏障，引发血管内皮细胞侵入、免疫细胞浸润和炎症反应，最终加速椎间盘退变（Intervertebral Disc Degeneration, IDD），导致慢性腰痛等临床难题。现有治疗手段如机械修补术虽能闭合 AF 缺损，却无法实现组织生物学修复或抑制异常血管生成，亟需兼具结构再生与分子调控功能的新型疗法。
为此，四川大学华西医院的研究团队开展了一项创新研究，成果发表于《Biomaterials》。该研究开发了一种 NanoCRISPR 辅助的仿生组织等效 AF 贴片，旨在通过模拟天然 AF 的层级结构并靶向清除促血管生成因子，实现椎间盘的结构与功能再生。
关键技术方法
- 仿生纤维支架构建：采用电纺丝技术制备取向聚己内酯（PCL）纳米纤维支架，通过溶液诱导结晶形成纳米层状结构，并经聚多巴胺（PDA）修饰以增强亲水性和细胞黏附性。
- 纳米 CRISPR 系统开发：利用沸石咪唑酯骨架 - 8（ZIF-8）封装 CRISPR/Cas9 复合物，构建具有高效基因编辑能力的纳米递送系统。
- 单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）：分析健康与退变 IVD 组织的细胞异质性，筛选出血管内皮生长因子（VEGF）作为关键促血管生成靶点。
- 动物模型验证：建立大鼠 IDD 模型，通过组织学、影像学和功能学评估贴片的体内修复效果。
研究结果
1. IDD 中 EndoMT 介导的血管生成机制
通过 scRNA-seq 分析约 20,603 个细胞（健康组 13,215 个，退变组 7,388 个），发现退变 IVD 中纤维软骨细胞分泌的 VEGF 通过诱导内皮 - 间充质转化（Endothelial-to-Mesenchymal Transition, EndoMT）促进血管生成。EndoMT 过程使内皮细胞获得间充质特性，增强其迁移和侵袭能力，破坏血 - 盘屏障完整性。
2. 仿生贴片的体外性能验证
- 细胞行为调控：纳米层状结构与 PDA 修饰显著增强 AF 细胞的黏附、迁移能力，并促进细胞外基质（ECM）沉积。
- 基因编辑效果：ZIF-8@CRISPR/Cas9 系统可有效敲除 VEGF 基因表达，抑制 EndoMT 相关标志物（如 α-SMA、Vimentin）的上调，阻断内皮细胞向间充质细胞的表型转化。
3. 体内修复效果评估
在大鼠 AF 损伤模型中，仿生贴片显著促进 AF 组织修复，减少异常血管生成，延缓 IDD 进展。组织学染色显示，治疗组 AF 缺损处形成了与天然组织相似的胶原纤维排列，且血管内皮细胞浸润程度显著低于对照组。影像学评估证实，治疗组椎间盘高度保持良好，退变相关信号强度降低。
结论与意义
本研究揭示了 VEGF/EndoMT 通路在 IDD 血管生成中的关键作用，并开发了一种集仿生结构与基因编辑功能于一体的新型治疗工具。仿生贴片通过模拟天然 AF 的纳米层状纤维结构，为细胞提供定向迁移和基质沉积的微环境；同时，ZIF-8 纳米载体介导的 CRISPR/Cas9 系统实现了 VEGF 的永久敲除，从分子层面抑制病理性血管生成。这种 “结构修复 + 分子调控” 的双重策略为解决椎间盘再生中的物理屏障与血管生成难题提供了新范式，有望推动 IDD 治疗从机械修补向生物再生的革命性转变。未来研究可进一步优化纳米载体的递送效率和基因编辑特异性，为临床转化奠定基础。
