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肝性脑病（HE）患者常伴睡眠障碍、焦虑抑郁等神经精神症状，机制尚不明确。本研究以硫代乙酰胺（TAA）诱导小鼠急性 HE 模型，发现 HE 可致小鼠焦虑抑郁样行为，伴随前额叶皮层 IL-1β 升高、BDNF 下调，海马 IFN-γ 和 IL-6 降低及脑区神经病理改变，为 HE 神经精神机制提供新视角。
肝性脑病（Hepatic Encephalopathy, HE）作为急慢性肝功能衰竭的严重神经并发症，患者常出现从认知障碍、睡眠紊乱到焦虑抑郁等一系列神经精神症状。然而，这些精神异常背后的神经机制却如同被迷雾笼罩 —— 究竟是哪些脑区的分子网络失衡？炎症与神经营养因子在其中扮演何种角色？神经胶质细胞的活化又如何与行为异常交织？这些未解之谜不仅制约着临床精准治疗的发展，更成为肝病领域亟待突破的科学瓶颈。
为驱散这层迷雾，巴西米纳斯吉拉斯联邦大学（Universidade Federal de Minas Gerais, UFMG）的研究团队聚焦于急性 HE 模型，展开了一场横跨行为学、分子生物学与神经病理学的多维探索。他们的研究成果发表在《Behavioural Brain Research》，首次系统揭示了急性 HE 小鼠的神经精神表型与脑内分子病理的动态关联，为理解 HE 的神经精神并发症打开了新窗口。
研究采用单次腹腔注射 600 mg/kg 硫代乙酰胺（TAA）构建小鼠急性 HE 模型，综合运用多种关键技术：通过旷场实验（Open Field Test, OF）、高架十字迷宫实验（Elevated Plus Maze, EPM）和强迫游泳实验（Forced Swimming Test, FST）量化焦虑抑郁样行为；利用流式微球阵列技术（CBA）和酶联免疫吸附测定（ELISA）检测前额叶皮层、纹状体和海马中的细胞因子 [肿瘤坏死因子（TNF）、干扰素 -γ（IFN-γ）、白细胞介素 6（IL-6）等]、趋化因子 [CC 趋化因子配体 2（CCL2）等] 及神经营养因子 [脑源性神经营养因子（BDNF）等] 水平；通过血清肝酶检测和肝组织病理分析评估肝功能损伤；借助免疫组织化学技术观察胶质纤维酸性蛋白（GFAP，星形胶质细胞标记物）和离子钙结合蛋白 1（Iba-1，小胶质细胞标记物）在脑区的表达变化，勾勒出神经胶质细胞的活化轨迹。
肝性脑病诱发焦虑抑郁样行为
行为学实验揭示了 HE 小鼠的情绪异常轨迹：TAA 注射 1 天后，小鼠在旷场实验中运动总距离显著减少，呈现活动抑制；而在造模 7 天后，尽管总运动距离与对照组相近，但高架十字迷宫实验显示其进入开放臂的时间和次数明显减少，暴露了焦虑样行为倾向。强迫游泳实验中，HE 小鼠的不动时间显著延长，印证了抑郁样行为的存在。这些行为学改变表明，急性 HE 可诱导小鼠产生持续的情绪调节障碍，宛如大脑情绪中枢的 “失灵”。
脑内细胞因子网络与神经营养因子失衡
分子水平的分析揭开了脑内微环境紊乱的面纱：在前额叶皮层，HE 小鼠的白细胞介素 - 1β（IL-1β）浓度显著升高，而脑源性神经营养因子（BDNF）水平则明显下调。在海马区，干扰素 -γ（IFN-γ）和白细胞介素 - 6（IL-6）的含量呈现下降趋势，暗示不同脑区的炎症 - 神经营养轴存在特异性失调。这种细胞因子 “促炎 - 抗炎” 平衡的打破与神经营养支持的衰退，可能共同侵蚀着神经元的功能稳态，成为行为异常的分子基础。
神经病理改变：胶质细胞的 “双重奏”
免疫组织化学结果勾勒出神经胶质细胞的活化图景：在大脑皮层和海马区，星形胶质细胞标记物 GFAP 和小胶质细胞标记物 Iba-1 的表达显著增强，标志着星形胶质细胞增生（astrogliosis）和小胶质细胞活化（reactive microglia）。这些胶质细胞的 “应激反应” 如同双刃剑 —— 短期内可能是对神经损伤的保护性响应，但过度活化却可能加剧神经炎症，形成恶性循环，最终导致神经环路功能紊乱。
研究结论与科学启示
这项研究首次在 TAA 诱导的小鼠 HE 模型中，将焦虑抑郁样行为与脑内细胞因子功能障碍、BDNF 下调及神经病理改变串联成完整的病理链条。研究发现，急性 HE 不仅是肝脏功能的危机，更是一场波及脑内多区域的 “炎症 - 神经营养 - 胶质细胞” 三重失调的灾难。前额叶皮层的 IL-1β 升高与 BDNF 减少可能是情绪调控异常的核心节点，而海马区的细胞因子变化则可能参与记忆与情感处理的紊乱。
这些发现为 HE 的神经精神并发症机制提供了关键证据，也为临床干预开辟了新方向：靶向调节 IL-1β/BDNF 通路、干预胶质细胞活化状态，或许能成为改善 HE 患者神经精神症状的潜在策略。正如研究团队所揭示的，肝脏与大脑之间的 “对话” 远比想象中复杂，而解开这一对话的密码，或许正是突破 HE 治疗困境的关键钥匙。未来研究若能进一步拓展至慢性 HE 模型及人类样本验证，将为这一领域的转化医学研究注入更强动力。
