编辑推荐：
本综述聚焦呼吸道病毒的宿主遗传依赖机制，通过全基因组 CRISPR 筛选和知识图谱分析，揭示九种病毒共享的宿主基因网络，验证 STT3A/B 等为广谱抗病毒靶点，为开发抗多病毒的宿主导向疗法（HDT）提供关键依据。
研究背景与意义
呼吸道病毒是全球重要健康威胁，传统靶向病毒蛋白的疗法易引发耐药性。宿主导向疗法（HDT）通过作用于病毒依赖的宿主因子，有望突破病毒特异性限制，开发广谱抗病毒药物。本研究利用全基因组 CRISPR 筛选和先进数据分析，构建九种呼吸道病毒（包括流感病毒、冠状病毒等）的宿主基因依赖网络，挖掘共享通路及潜在药物靶点，为 HDT 的可行性提供关键证据。
研究方法与结果
单细胞筛选验证
研究对九种病毒开展 12 次全基因组 CRISPR/Cas9 筛选，通过向导 RNA 覆盖度、基尼系数等评估筛选条件，确认已知病毒受体（如 ACE2、ICAM1）为顶级宿主因子，验证了筛选的可靠性。主成分分析（PCA）显示，病毒宿主基因依赖模式存在聚类现象，如普通感冒冠状病毒与鼻病毒（HRV）在 PC1/PC2 轴共定位，而甲型流感病毒（IAV）等则聚集于另一侧，提示不同病毒家族的宿主依赖差异与共性。
网络整合分析
整合 1363 个病毒共享宿主基因，构建基于 Reactome 的功能互作网络，识别出多个关键复合物和通路：
- V-ATP 酶复合体：介导细胞器酸化，对 IAV 等病毒入侵至关重要；
- 寡聚高尔基体（COG）复合体：参与膜运输，被 SARS-CoV-2 等多种病毒利用；
- hypusination 通路：通过修饰翻译起始因子 eIF5A 促进病毒复制；
- N - 糖基化通路：由寡糖基转移酶（OST）复合体介导，其催化亚基 STT3A/B 为潜在广谱靶点。
OST 复合体的验证
通过定制 CRISPR 亚池筛选和单细胞基因干扰实验，证实 STT3A/B 基因敲除可显著抑制 IAV、HRV、副流感病毒（PIV）等的复制，且不影响细胞存活。化学抑制剂 NGI-1（OST 复合体抑制剂）在体外实验中显示对多种病毒的抑制活性，其有效浓度（EC50）远低于细胞毒性浓度（CC50），进一步支持 OST 作为广谱靶点的潜力。
讨论与展望
本研究构建了首个多病毒宿主遗传依赖网络，揭示 V-ATP 酶、COG 复合体等保守机制，为 HDT 提供了丰富靶点。尽管存在使用细胞系模型、未涵盖原代细胞等局限性，但通过 OST 抑制剂的成功验证，证明了基于宿主共享通路开发广谱药物的可行性。未来需结合类器官、动物模型深化研究，并探索宿主因子与病毒特异性疗法的联合应用，以优化治疗窗口并降低耐药风险。该研究为应对呼吸道病毒流行及新发大流行提供了创新策略。
