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【编辑推荐】为探究 APOC1 在阿尔茨海默病（AD）中的作用，研究人员对轻度认知障碍（MCI）患者开展纵向研究，结合皮质厚度（CTh）影像学与基因表达分析。发现 APOC1 高表达加速 MCI 向 AD 转化，且与边缘系统等区域 CTh 变薄相关，为 AD 遗传机制研究提供新方向。
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）作为最常见的神经退行性疾病，其发病机制复杂，涉及遗传、神经影像和神经病理等多维度机制。尽管载脂蛋白 E（APOE）与 AD 的关联已被广泛研究，但同位于 19 号染色体的载脂蛋白 C1（APOC1）在 AD 中的作用却鲜少被深入探讨。目前，AD 早期诊断依赖于神经影像学标记如皮质厚度（cortical thickness, CTh）变化，但遗传因素如何通过脑结构改变影响疾病进展尚不清楚。尤其是 APOC1 是否独立于 APOE 参与 AD 病理过程，以及其与皮质萎缩的空间相关性，仍是亟待解决的科学问题。
为填补这一研究空白，韩国成均馆大学（Sungkyunkwan University）与高丽大学（Korea University）等机构的研究团队开展了一项纵向研究，结合影像学、遗传学和生物信息学方法，系统分析 APOC1 在 AD 转化中的作用。研究成果发表于《GeroScience》，为 AD 的遗传风险评估和早期干预提供了新视角。
研究方法
研究基于阿尔茨海默病神经影像学计划（ADNI）数据库，纳入 170 例轻度认知障碍（mild cognitive impairment, MCI）患者及 636 例认知正常（cognitively normal, CN）对照。通过以下关键技术开展研究：
- 神经影像分析：利用 3T MRI 获取 T1 加权像，通过 FreeSurfer 软件计算 CTh，结合 GAMLSS 模型构建正常老化的 CTh 规范轨迹，评估患者 CTh 偏离程度。
- 基因表达与遗传分析：检测外周血 APOC1 mRNA 表达，结合艾伦人脑图谱（AHBA）的脑组织基因表达数据，分析 APOC1 与 CTh 变化的空间相关性。
- 生存分析与中介模型：采用 Kaplan-Meier 法比较高低 APOC1 表达组的 AD 转化时间，通过 Cox 比例风险模型和中介分析探讨 APOC1 通过 CTh 影响认知功能的路径。
研究结果
1. AD 转化中的皮质厚度变化
通过 GAMLSS 模型发现，MCI 患者随访期间 CTh 显著变薄，尤以边缘系统（如内嗅皮层、海马旁回）和默认模式网络区域最为明显。CTh 变化与 ADNI 记忆评分（ADNI-MEM）和临床痴呆评定量表（CDRSB）显著相关，且基线 CTh 百分位分数可独立预测 AD 转化风险（log HR=-1.85, p=0.03），表明 CTh 是 AD 早期病理的敏感标记。
2. APOC1 表达与皮质萎缩的空间关联
结合 AHBA 数据，研究发现 APOC1 mRNA 表达与 CTh 变化呈显著负相关（r=-0.31, p=0.004），高表达区域集中于高阶边缘旁区，提示这些区域对 APOC1 介导的神经退行性变更敏感。基因本体（GO）分析显示，与 CTh 变薄相关的基因富集于化学突触传递、神经递质受体活性等通路，表明突触功能障碍可能是 APOC1 影响 AD 病理的关键机制。
3. APOC1 加速 AD 转化并与 APOE 存在交互作用
生存分析显示，APOC1 高表达组的 AD 转化时间显著短于低表达组（log-rank p=0.044, HR=1.77）。携带 APOE ε4 等位基因的高 APOC1 表达者转化风险更高，而 APOC1 独立于 APOE 的 SNP（如 rs12691088）也与快速转化相关。中介分析表明，APOC1 通过 CTh 变薄间接影响记忆功能，外周血 APOC1 水平每升高 1 个标准差，ADNI-MEM 年下降幅度增加 0.057（p=0.092），提示 CTh 是 APOC1 影响认知的关键中介变量。
4. 与 APOE 的对比及潜在机制
相较于 APOE，APOC1 与 CTh 变化的空间相关性更强（APOC1: r=-0.31 vs. APOE: r=-0.20），且其对认知功能的中介效应更显著。进一步分析显示，APOC1 相关基因在皮质 5b/6 层神经元和纹状体棘状神经元中富集，可能通过调控突触结构和神经传递加速萎缩。
结论与意义
本研究首次系统揭示了 APOC1 在 AD 转化中的双重作用：通过促进边缘系统和默认模式网络的皮质萎缩，加速 MCI 向 AD 进展，且与 APOE ε4 存在协同效应。研究结果不仅拓展了 AD 遗传机制的认知，证实 APOC1 可作为独立于 APOE 的新型生物标志物，还为 “基因 - 影像 - 表型” 多模态 AD 预测模型提供了关键证据。未来若能在脑脊液等样本中验证 APOC1 的诊断价值，并深入解析其突触调控机制，有望为 AD 早期干预和精准治疗开辟新路径。
研究同时指出，尽管 APOC1 展现出重要潜力，但其作为临床标志物仍需更大样本验证，且需结合脂质代谢、神经炎症等多维度数据进一步阐明机制。该研究为 AD 领域从单基因（APOE）向多基因协同调控的研究范式转变提供了范例，标志着 AD 遗传学研究进入精细化时代。
