APOEε4等位基因与健康成人体内肠道菌群组成及功能的关联性研究：揭示代谢与神经退行性疾病的新机制

本研究针对APOEε4等位基因（阿尔茨海默病和心血管疾病风险因子）与健康成人体内肠道菌群的关系展开探索，通过16S rRNA测序和PICRUSt2功能预测分析，发现APOE4携带者肠道菌群中Megamonas和Eubacterium brachy group显著减少，且功能通路涉及类胡萝卜素合成和多重耐药性降低。该研究首次揭示了APOE基因型对肠道微生态的基线影响，为理解APOE4相关代谢表型提供了新视角。

　　

论文解读

背景与科学问题
ApoE（载脂蛋白E）是脂质代谢的关键调控因子，其APOEε4等位基因（APOE4）被公认为阿尔茨海默病（AD）和心血管疾病的高风险遗传标记。然而，APOE4与肥胖等代谢特征的关联长期存在争议：部分研究显示APOE4携带者体重指数（BMI）较低，但血浆胆固醇水平较高，这种矛盾提示可能存在未被发现的调控机制。近年来，肠道菌群作为“第二基因组”的角色备受关注，其通过能量提取、免疫调节等途径深刻影响宿主代谢。尽管APOE4与AD患者肠道菌群异常的相关性已被报道，但疾病状态和年龄因素可能混淆结果。因此，西班牙马德里康普顿斯大学等机构的研究团队提出核心问题：在健康人群中，APOE4是否独立影响肠道菌群组成与功能？这种影响是否与代谢表型相关？

研究方法概要
研究纳入77名18-45岁健康西班牙成人（APOE3/E3占77.9%，APOE3/E4占22.1%），通过16S rRNA基因测序分析粪便菌群，PICRUSt2预测功能通路，双能X线吸收法（DEXA）评估体成分，加速计记录体力活动，气相色谱-质谱联用（GC-MS）检测短链脂肪酸（SCFA）。采用ANCOM-BC2和MaAsLin2进行统计学分析，控制年龄、性别和饮食等混杂因素。

主要发现

1. 菌群组成差异

   • 关键菌属变化：APOE4携带者肠道中Megamonas丰度降低5倍（与肥胖正相关的能量收获菌），Eubacterium brachy group减少2倍（后者与臀脂质量呈正相关）。
   • 新菌属出现：未定类的Puniceicoccaceae科细菌在APOE4组富集，该菌此前仅在帕金森病研究中被提及。

2. 功能通路重塑

   • 代谢适应性：APOE4菌群预测功能显示类胡萝卜素合成通路（如番茄红素形成酶EC:1.3.99.31）活性增强，可能补偿APOE4携带者已知的血清类胡萝卜素低下。
   • 能量与神经保护：海藻糖代谢酶（EC:2.4.1.216）增加或影响神经保护剂海藻糖的生物利用度；色氨酸合成通路（如吲哚-3-甘油磷酸合酶K13501）的抑制可能减少抗炎代谢物产生。

3. 体成分与临床关联

   • 尽管APOE4组显示“瘦菌群”特征，但DEXA数据未发现体脂率显著差异，仅男性APOE4携带者四肢瘦质量较低。
   • SCFA浓度无组间差异，提示功能变化尚未导致代谢终产物改变。

结论与意义
该研究首次在健康人群中建立APOE4与肠道菌群的直接关联，揭示其可能通过以下机制影响宿主健康：

1. 代谢调控：低丰度的Megamonas和Eubacterium brachy group或减少能量获取，与APOE4携带者临床观察到的较低肥胖倾向一致；
2. 氧化应激平衡：菌群增强类胡萝卜素合成可能对抗APOE4相关的氧化损伤；
3. 神经保护潜在靶点：海藻糖代谢通路的改变为APOE4个体定制营养干预提供新思路。

局限性包括样本量较小和横断面设计，未来需扩大队列并结合代谢组学验证功能预测。论文发表于《AMB Express》，为APOE4多系统作用机制填补了肠道微生态维度的重要拼图。