Toll样受体4（TLR4）缺失对慢性青光眼小鼠模型病程无显著影响：代谢与神经炎症调控的新视角

本研究针对Toll样受体4（TLR4）在慢性青光眼中的作用展开探索，通过构建Tlr4基因敲除（Tlr4-/-）的DBA/2J小鼠模型，系统评估了TLR4缺失对眼压（IOP）、视网膜神经节细胞（RGC）存活及视神经损伤的影响。结果表明，TLR4缺失未改变青光眼病程进展，提示其在慢性青光眼中并非关键治疗靶点，为青光眼机制研究与靶向治疗策略提供了重要依据。

　　

论文解读

青光眼是全球不可逆性失明的主要原因之一，其发病机制复杂，涉及眼压（IOP）升高、遗传因素及年龄等多重风险因素。近年来，神经炎症和代谢紊乱被证实与青光眼的神经退行性变密切相关。Toll样受体4（TLR4）作为一种模式识别受体，能够通过识别病原体相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs）激活炎症反应，并在代谢调控和线粒体功能中发挥重要作用。尽管急性青光眼模型中TLR4的激活与视网膜损伤相关，但其在慢性青光眼中的作用尚不明确。因此，哥伦比亚大学的研究团队利用遗传性青光眼模型DBA/2J小鼠，探究了TLR4缺失对慢性青光眼病程的影响，相关成果发表于《Scientific Reports》。

研究团队采用的主要技术包括：通过基因编辑构建Tlr4^-/- DBA/2J小鼠模型；临床裂隙灯检查评估虹膜病变；微针法测量眼压；视神经石蜡切片结合对苯二胺（PPD）染色分析轴突损伤；视网膜平片尼氏染色计数RGC层细胞。

研究结果

Tlr4敲除对色素分散性虹膜病变及眼压无影响
通过长期观察4至12月龄小鼠，发现Tlr4^-/-与Tlr4^+/+小鼠的虹膜萎缩、色素分散及透照缺陷程度无差异。眼压测量显示，两组小鼠在8-12月龄的IOP升高趋势一致（p=0.702），表明TLR4缺失不改变青光眼相关的眼压动力学。

Tlr4敲除未改变RGC数量或轴突变性
PPD染色显示，10.5和12月龄小鼠的视神经损伤程度在两组间无统计学差异（Fisher检验p>0.05）。尼氏染色进一步证实，严重视神经损伤的视网膜中RGC数量显著减少，但Tlr4^-/-未提供保护作用（p=0.384），排除了轴突-胞体解耦的可能性。

讨论与意义
本研究首次系统评估了TLR4在慢性青光眼模型中的作用，发现其缺失不影响疾病进展。这一结果与急性模型（如缺血性眼压升高或视神经挤压）中TLR4的促损伤作用形成鲜明对比，提示不同青光眼亚型的分子机制存在异质性。研究还指出，TLR4可能因遗传背景、环境因素（如微生物群或饮食）或其他免疫通路（如TLR2或TNF信号）的代偿而丧失功能冗余性。此外，TLR4在代谢重编程和细胞保护中的双重角色可能抵消其促炎效应，例如通过AKT-TBK1通路维持神经元存活。

该研究为青光眼的精准治疗提供了重要线索：针对TLR4的干预策略可能仅适用于急性青光眼，而慢性青光眼需聚焦其他靶点（如代谢调控或线粒体功能）。未来研究需进一步解析不同细胞类型中TLR信号通路的时空特异性作用，以及免疫代谢交互在青光眼神经退行性变中的复杂调控网络。