中国人群路易体痴呆的遗传风险与血浆生物标志物研究：揭示APOE ε4与USP13基因的关联及诊断价值

本研究针对东亚人群路易体痴呆（DLB）遗传机制与血浆标志物研究的空白，通过全基因组测序和血浆生物标志物检测，首次发现APOE ε4等位基因显著增加中国DLB风险，并提示USP13基因罕见错义变异潜在关联。联合多基因风险评分（PRS）与血浆GFAP、p-tau217等标志物可实现DLB高效诊断（AUC=0.927），为早期筛查提供新策略。

　　

路易体痴呆（DLB）作为仅次于阿尔茨海默病（AD）的第二大神经退行性痴呆，其临床诊断常因与AD、帕金森病（PD）的症状重叠而面临高误诊率。尽管既往研究揭示了APOE ε⁴等遗传风险因素，但相关证据主要来自高加索人群，东亚人群数据严重缺乏。同时，血浆生物标志物在DLB早期诊断中的价值尚不明确。针对这一现状，中南大学湘雅医院神经内科团队在《npj Parkinson's Disease》发表了首项针对中国DLB人群的遗传与血浆标志物整合研究。

研究团队对151例DLB患者和2010名对照进行全基因组测序（WGS），检测血浆p-tau217、NfL、GFAP和aSyn水平，结合多基因风险评分（PRS）模型分析。关键技术包括：基于BGI-seq 500平台的WGS（平均深度39.29×）、SMID技术定量血浆标志物、CAT12工具箱分析MRI灰质体积，以及SKAT-O方法进行罕见变异关联分析。

主要结果

1. 常见变异关联分析
   GWAS发现APOE rs429358位点（C等位基因，OR=3.071）与DLB风险显著相关（p=1.84E-11），38.41%患者携带APOE ε⁴等位基因（对照组17.41%）。rs11987642位点与发病年龄提前相关（携带者66.15岁 vs 非携带者71.89岁）。

2. 罕见变异发现
   基因聚集分析首次提示USP13基因罕见错义变异可能影响DLB风险（p=1.31E-5）。该基因编码的去泛素化酶可能通过调控α-突触核蛋白清除参与病理过程。

3. PRS模型效能
   DLB患者PRS显著高于对照（p=1.64E-15），PRS高分患者发病更早（67.06岁 vs 69.91岁）且累积发病率更高（70岁时60% vs 40%）。

4. 血浆标志物诊断价值
   DLB组血浆GFAP、p-tau217、NfL和aSyn水平均显著升高（p<0.001）。p-tau217鉴别效能最佳（AUC=0.796），联合PRS和四种标志物可使诊断AUC提升至0.927，对轻度DLB鉴别AUC达0.929。

5. 生物标志物与病理关联
   PRS与血浆GFAP水平显著正相关（R=0.29，p=2.7E-05），提示遗传风险可预测病理变化。血浆NfL升高与颞叶灰质萎缩显著相关，可能反映疾病进展。

结论与意义
该研究填补了东亚DLB遗传研究的空白，证实APOE ε⁴是中国人群DLB的核心风险因素，并首次提出USP13基因的潜在作用。创新性整合PRS与血浆标志物的诊断策略（尤其GFAP和p-tau217在早期阶段的敏感性），为DLB的精准分型和早期干预提供重要依据。发现PRS与GFAP的关联提示遗传风险可能通过神经炎症通路影响疾病进程，而NfL与脑萎缩的相关性为疾病监测提供客观指标。未来需扩大样本验证USP13基因作用，并探索AD共病理对标志物的影响。