16p11.2 神经精神拷贝数变异诱导神经元中转录组和表观基因组的细胞类型特异性全局重编程研究

为探究 16p11.2 拷贝数变异（CNVs）相关神经精神疾病机制，研究人员利用诱导多能干细胞（iPSC）至诱导神经元（iN）模型，分析患者与对照的基因表达和 DNA 甲基化。发现转录组和甲基化组全局重编程，鉴定出 PCSK9 及原钙粘蛋白（PCDH）家族等关键靶点，为相关疾病研究提供资源。

　　

人类基因组 16p11.2 位点的拷贝数变异（CNVs，包括缺失或重复）已知会增加自闭症谱系障碍（ASD）、精神分裂症及其他多种发育性疾病的风险。本研究利用从 16p11.2 CNV 患者和对照中获得的诱导多能干细胞（iPSC）向诱导神经元（iN）分化的细胞模型系统，探究其对基因表达和 DNA 甲基化的全局影响。该方法揭示了基因组范围和细胞类型特异性的基因表达及 DNA 甲基化模式改变，并提出了可能导致 16p11.2 患者某些表型的特定基因线索。研究发现转录组和 DNA 甲基化组均发生全局重编程，观察到全基因组范围内差异表达基因集和差异甲基化区域集，且在缺失和重复基因型之间具有共享性且变化方向一致。基因 PCSK9 被确定为可能促成 16p11.2 CNV 携带者所见症状的因素，原钙粘蛋白（PCDH）基因家族在 CNV 患者样本中被发现具有改变的 DNA 甲基化模式。本研究中使用的 iPSC 细胞系可通过资源库获取，为研究 16p11.2 CNV 临床表型的分子病因以及一般神经精神和神经发育障碍的分子病因提供资源。