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为探究 ARSACS 小脑病理机制，研究人员以 Sacs-/-小鼠为模型，聚焦自噬溶酶体通路及 EAATs。发现脆弱区前叶 NHE6 减少，EAAT1 全脑降低，而 resilient 后叶 EAAT4 升高。揭示 NHE6 和 EAATs 或介导 PC 选择性损伤，为共济失调治疗提供新方向。
在神秘的大脑迷宫中，小脑作为掌管运动协调的核心区域，其神经元的命运起伏牵系着人类对神经退行性疾病的认知边界。常染色体隐性遗传性痉挛性共济失调（ARSACS）作为一种侵袭小脑浦肯野细胞（PCs）的致命疾病，如同隐藏在神经网络中的 “幽灵”，让患者逐渐失去行动的自由。患者小脑前叶蚓部的浦肯野细胞脆弱易损，而后叶却能在风暴中坚守，这种 “选择性屠杀” 的背后，究竟藏着怎样的分子密码？为何同样的基因突变，会在小脑的不同版图上画出生死迥异的轨迹？
为破解这一谜题，加拿大麦吉尔大学（McGill University）的研究团队将目光投向了细胞内的两条关键生命线：自噬溶酶体通路与谷氨酸转运系统。自噬溶酶体通路如同细胞的 “垃圾处理厂”，负责降解受损蛋白与细胞器，而谷氨酸转运体（如 EAAT1 和 EAAT4）则是维持突触环境稳定的 “清道夫”，时刻监控着神经递质谷氨酸的浓度，防止其引发 “兴奋性毒性风暴”。研究团队以 ARSACS 小鼠模型（Sacs-/-）为钥匙，试图打开小脑选择性损伤的分子之门，相关成果发表在《The Cerebellum》。
研究人员运用免疫组织化学、共聚焦成像及定量分析等技术，对比了野生型（WT）与 Sacs-/-小鼠小脑前叶 III 区（脆弱区）和后叶 IX 区（耐受区）的关键分子变化。通过对 4 组 WT 和 4 组 Sacs-/-小鼠的脑组织切片分析，结合荧光强度量化与统计检验，揭示了不同脑区的分子差异图谱。
内体 Na+/H+交换体 NHE6 在脆弱区的选择性减少
在 P90 时间点（浦肯野细胞开始死亡阶段），Sacs-/-小鼠前叶 III 区浦肯野细胞的 NHE6 蛋白水平显著降低（胞体：Mann-Whitney 检验，p<0.001；树突：Student’s t 检验，p<0.0196），而后叶 IX 区无明显变化。作为早期内体和循环内体的 pH 调控者，NHE6 的缺失可能导致内体过度酸化，扰乱 cargo 运输，如同物流系统的崩溃，使脆弱区细胞陷入 “代谢瘫痪”。
胶质谷氨酸转运体 EAAT1 全脑下调，神经元 EAAT4 在耐受区代偿性升高
Sacs-/-小鼠前、后叶的伯格曼胶质细胞（BGCs）中，EAAT1 水平均显著下降（Mann-Whitney 检验，p<0.0001），这意味着谷氨酸清除能力的全线衰退，可能引发突触间隙谷氨酸蓄积的 “海啸”。然而，后叶 IX 区浦肯野细胞的 EAAT4 蛋白却逆势上扬（Student’s t 检验，p=0.0148），如同在风暴中升起的 “防护墙”，通过增强神经元自身的谷氨酸摄取能力，抵消 EAAT1 缺失的损害，赋予后叶细胞抵抗死亡的超能力。
分子机制与疾病启示
综合研究发现，NHE6 的区域特异性缺失与内吞通路功能障碍，为前叶浦肯野细胞的死亡埋下伏笔；而 EAAT4 的代偿性升高，则是后叶细胞的 “生存密码”。这一发现首次将内体 pH 调控与谷氨酸稳态失衡编织成 ARSACS 的病理网络，揭示了选择性神经元死亡的 “双打击” 机制：内吞缺陷引发的代谢危机，叠加谷氨酸毒性的持续侵蚀，共同绞杀前叶细胞；而后叶通过上调 EAAT4，在 “毒性战场” 上开辟出一片生存绿洲。
这项研究如同在 ARSACS 的迷雾中点亮了一盏明灯，不仅为理解小脑选择性神经退行性变提供了全新框架，更指出了潜在的治疗靶点 —— 通过调节 NHE6 恢复内体功能，或增强 EAAT4 表达以对抗谷氨酸毒性，可能成为逆转共济失调的关键策略。正如研究团队在讨论中所言，这些发现不仅揭开了 ARSACS 的神秘面纱，更为其他类型共济失调（如克里斯蒂安森综合征）的研究提供了跨疾病的分子视角，让人类在征服神经退行性疾病的征程中迈出了坚实的一步。
