STZ诱导阿尔茨海默病模型中性别依赖的UPR相关钙结合蛋白基因表达变化

来自巴西的研究人员通过Wistar大鼠模型，探究了链脲佐菌素(STZ)诱导的散发性阿尔茨海默病(AD)中，性别因素对未折叠蛋白反应(UPR)相关钙结合蛋白基因表达的影响。研究发现，雄性大鼠在4周即出现认知障碍和突触素减少，而雌性在16周才显现病理变化；OASIS、calpastatin、calpain-10等关键蛋白表达呈现性别差异，为AD性别特异性治疗提供新靶点。

　　

尽管阿尔茨海默病(AD)的病因尚未完全阐明，未折叠蛋白反应(UPR)已被视为多种退行性疾病的核心机制。有趣的是，女性AD发病率略高，但性别是否与胰岛素抵抗同为风险因素仍存争议。研究者采用脑室注射链脲佐菌素(STZ)的Wistar大鼠模型，动态观察了4周和16周时UPR相关蛋白的性别特异性变化。

16周时，所有STZ处理大鼠均出现认知缺陷，伴随海马区胶质纤维酸性蛋白(GFAP)升高和突触素减少。但早在4周时，雄性大鼠就独特性地表现出认知障碍与突触素降低。分子层面揭示出令人瞩目的性别差异：星形胶质细胞中ATF-6样UPR传感器OASIS、钙蛋白酶抑制蛋白calpastatin、钙蛋白酶-10(calpain-10)、钙调磷酸酶(calcineurin)、可溶性耐药相关钙结合蛋白(sorcin)以及促凋亡因子CHOP的基因表达均呈现性别依赖性调控。

这些发现不仅揭示了STZ诱导的UPR反应存在性别二态性，更为理解AD发病机制的性别差异提供了全新视角。特别是早期雄性特异性病理变化与钙信号相关蛋白的差异表达，暗示性别特异性治疗策略的潜在必要性。研究为开发针对不同性别AD患者的精准治疗方案奠定了分子基础。