综述：Notch信号通路：精神障碍的潜在治疗靶点

（编辑推荐）这篇综述系统阐述了高度保守的Notch信号通路在自闭症、双相障碍（BD）、精神分裂症（SCZ）等精神疾病中的调控作用，揭示其通过影响神经元发育和突触可塑性参与病理过程，并探讨了靶向Notch通路的治疗策略，为精神障碍机制研究提供新视角。

　　

Notch信号通路的核心组成与功能
高度保守的Notch信号通路通过细胞间通讯调控后生动物发育过程中的细胞命运决定。经典通路由Notch受体、配体、细胞内效应分子（如CSL家族DNA结合蛋白）及调控分子组成，通过γ-分泌酶介导的受体切割释放Notch胞内域（NICD），进而激活下游靶基因表达。

与精神障碍的病理关联
在自闭症谱系障碍（ASD）中，Notch通路异常影响神经前体细胞分化和皮质层形成；双相障碍（BD）患者前额叶皮层显示Notch1表达失调；精神分裂症（SCZ）的全基因组关联分析（GWAS）发现Notch4基因座多态性与疾病风险相关。该通路还通过调节树突棘密度和突触长时程增强（LTP）参与焦虑、抑郁及创伤后应激障碍（PTSD）的突触重塑异常。

治疗策略与挑战
现有研究尝试通过γ-分泌酶抑制剂（GSIs）或Notch拮抗剂（如DAPT）调控通路活性，但面临血脑屏障穿透性和脱靶效应等挑战。表观遗传调节剂（如HDAC抑制剂）可能通过间接影响Notch靶基因发挥治疗作用。未来需结合单细胞测序和类器官模型进一步阐明Notch在特定神经环路中的精确调控机制。