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为探究长时程增强（L-LTP）中脊柱结构可塑性维持机制，研究者聚焦 septin 3（SEPT3）与肌球蛋白 Va（MYO5A）。发现 SEPT3 磷酸化（Thr211）使其脱离脊柱基底，协同活化 MYO5A 促进光滑内质网（sER）延伸，为理解记忆形成提供新视角。
在大脑的神秘运作中，突触可塑性如同搭建记忆宫殿的砖石，而长时程增强（Long-Term Potentiation, L-LTP）作为神经元之间连接强度持久增强的现象，更是揭开记忆存储奥秘的关键锁钥。然而，当突触历经 L-LTP 的 “扩容” 后，如何维持这些增大的树突棘长时间处于激活状态？光滑内质网（Smooth Endoplasmic Reticulum, sER）作为神经元内钙离子（Ca2?）的 “调控仓库”，其能否延伸至树突棘内，直接影响突触后 Ca2?信号的强度与持续性。但长期以来，sER 延伸的分子机制如同被迷雾笼罩 —— 是什么力量牵引着 sER 突破树突轴突的界限，深入小小的树突棘？又有哪些分子在这一过程中扮演着 “指挥官” 的角色？
带着这些疑问，来自日本东邦大学（Toho University）与名古屋大学（Nagoya University）等机构的研究团队，将目光锁定在 septin 细胞骨架蛋白家族成员 septin 3（SEPT3）上。此前研究已发现，SEPT3 在 L-LTP 诱导的 sER 延伸中至关重要，缺乏 SEPT3 的小鼠虽短期记忆正常，却存在长期空间与物体记忆缺陷，提示其与记忆形成密切相关。而肌球蛋白 Va（Myosin-Va, MYO5A）作为一种依赖 Ca2?的运动蛋白，被观察到定位于 sER 膜上，与 SEPT3 在强刺激下存在相互作用。但 SEPT3 如何从树突棘基底脱离、又如何与 MYO5A 协同驱动 sER 延伸，仍是悬而未决的科学谜题。这项发表在《Molecular Brain》的研究，正是为破译这些谜题而展开。
研究者主要采用了以下关键技术方法：通过免疫共沉淀（Co-IP）技术检测蛋白质间相互作用，利用免疫印迹（IB）分析磷酸化水平，构建 SEPT3 磷酸化模拟突变体（如 T211E）和非磷酸化突变体（如 T211A）进行功能研究，并在原代培养的海马 DG 颗粒细胞中观察 sER 延伸情况，结合 RNA 干扰（RNAi）技术敲低 SEPT3 表达以验证其功能必要性。
研究结果
1. SEPT3 在刺激依赖下发生磷酸化，Thr211 是关键位点
通过对海马 DG 区组织的免疫共沉淀分析发现，强刺激（如电惊厥刺激 ECS）可显著增强 SEPT3 的磷酸丝氨酸 / 苏氨酸（pSer/Thr）信号。借助 PhosphoSitePlus 数据库预测并验证 SEPT3 的磷酸化位点，发现仅有 Thr211 位点的磷酸化模拟突变体（T211E）能显著增加含 sER 树突棘的数量，且不影响树突棘体积，表明 Thr211 磷酸化是 SEPT3 调控 sER 延伸的关键分子事件。
2. 磷酸化导致 SEPT3 从树突棘基底脱离并定位于 sER
荧光标记实验显示，在基础状态下，野生型 SEPT3（SEPT3-WT）和非磷酸化突变体 T211A 主要定位于树突棘基底，而磷酸化模拟突变体 T211E 则更多分布于 sER 区域。这表明 Thr211 磷酸化如同一把 “分子剪刀”，切断了 SEPT3 与树突棘基底的结合，使其能够 “奔赴” sER 执行新的使命。
3. 磷酸化 SEPT3 与活化 MYO5A 协同驱动 sER 延伸
当同时表达 SEPT3-T211E 与组成型活化的 MYO5A 突变体（MYO5A-CCtr，模拟 Ca2?依赖的构象激活）时，含 sER 树突棘数量显著增加，且两者协同作用效果与 SEPT3-WT 联合 MYO5A-CCtr 相当。而敲低 SEPT3 后，sER 延伸受损，仅能通过表达磷酸化能力正常的 SEPT3-WT 或 T211E（而非无法磷酸化的 T211A）联合 MYO5A-CCtr 来挽救。进一步研究证实，磷酸化的 SEPT3 与 MYO5A 的结合能力显著增强，揭示两者通过直接相互作用形成 “分子搭档”，共同推动 sER 向树突棘内延伸。
研究结论与意义
本研究揭示了 L-LTP 维持过程中 sER 动态调控的关键分子机制：在强刺激引发的 Ca2?信号升高背景下，SEPT3 的 Thr211 位点发生磷酸化，使其从树突棘基底的 septin 复合物中解离，转而与活化的 MYO5A 结合，借助 MYO5A 的运动功能，牵引 sER 从树突轴突延伸至树突棘内。这一过程不仅为突触后 Ca2?信号的持续增强提供了结构基础，也解释了 SEPT3 缺失小鼠长期记忆缺陷的原因 ——sER 延伸障碍导致突触激活难以维持，进而影响记忆的巩固与存储。
该研究的科学意义在于：首次阐明了 SEPT3 磷酸化在突触可塑性中的关键作用，为理解记忆形成的分子网络增添了新节点；揭示了 septin 细胞骨架与运动蛋白的协同机制，拓展了对神经元内细胞器运输调控的认知；更为未来通过干预 sER 延伸来人工诱导长期记忆提供了潜在靶点与理论依据。正如研究者所展望的，若能开发出靶向 SEPT3-MYO5A 通路的技术，或许有朝一日可开启人为增强记忆存储的新维度，为治疗阿尔茨海默病等记忆相关疾病带来曙光。
