编辑推荐：
为探究 GRP 在强厌恶刺激下的作用，研究者以 GRP 敲除（Grp?/?）小鼠为模型，结合急性束缚应激（RS）与高强度听觉恐惧条件反射实验，发现 GRP 对 CS + 强化反应及 CS - 恐惧泛化不可或缺，为焦虑相关疾病治疗提供新靶点。
恐惧，作为动物生存的基本防御机制，需在威胁识别与安全分辨间维持精准平衡。然而，当个体经历强烈应激或创伤后，这种平衡可能被打破 —— 对相似非威胁刺激的过度恐惧泛化，正是创伤后应激障碍（PTSD）等焦虑类疾病的核心特征。目前，尽管学界已知神经肽胃泌素释放肽（Gastrin-releasing Peptide，GRP）参与应激下恐惧记忆的调控，但其在高强度厌恶刺激引发的恐惧泛化中的具体机制仍存空白。为填补这一领域的认知缺口，日本富山大学（University of Toyama）的研究团队开展了系列研究，相关成果发表于《Molecular Brain》。
研究团队以 GRP 基因敲除小鼠（Grp?/?）为模型，结合急性束缚应激（Restraint Stress，RS）与高强度听觉恐惧条件反射实验（0.8 mA 足底电击），系统探究 GRP 在恐惧记忆强化与泛化中的作用。研究采用的关键技术包括：①基因敲除技术构建Grp?/?小鼠模型；②急性束缚应激（RS）诱导小鼠应激状态；③听觉恐惧条件反射实验，通过条件刺激（CS+，10 kHz 音调）与非条件刺激（CS-，2 kHz 音调）的区分，量化恐惧反应与泛化程度；④病毒载体（AAV）注射结合免疫荧光染色，追踪听觉皮层（Auditory Cortex，AC）神经元活性。
GRP 对高强度应激下恐惧反应强化的必要性
在高强度电击（0.8 mA）条件下，野生型（WT）小鼠经 RS 处理后，对 CS + 的 freezing 反应显著强于Grp?/?小鼠，表明 GRP 是应激后 CS + 与厌恶刺激关联强化的关键因子。同时，RS 处理的 WT 小鼠对 CS - 的反应也显著增强，而Grp?/?小鼠的 CS - 反应无明显提升，提示 GRP 参与应激诱导的恐惧泛化过程。通过区分 “discriminator”（辨别者，DS>2）与 “generalizer”（泛化者，DS<2），研究发现 RS 处理的 WT 小鼠中泛化者比例（29%）显著高于Grp?/?小鼠（0%），进一步证实 GRP 对恐惧泛化的必要性。
听觉皮层中 GRP 对恐惧泛化的调控作用
为明确 GRP 作用的脑区，研究人员向Grp?/?小鼠听觉皮层（AC）局部注射 GRP。结果显示，GRP 注射可恢复 RS 处理小鼠对 CS - 的 freezing 反应，并使泛化者比例提升至 50%，而生理盐水对照组无此效应。这表明 AC 区域的 GRP 是应激后恐惧泛化的关键介导因素。
GRP 对听觉皮层神经元泛化响应的驱动机制
通过病毒载体标记 CS + 响应神经元（mCherry+），研究发现 RS 处理的 WT 小鼠中，CS - 刺激诱导的 c-Fos + 神经元在 mCherry + 群体中的比例显著高于 WT 对照组与Grp?/?小鼠。这提示 GRP 可促使 AC 区原本对 CS + 特异的神经元在应激后对 CS - 产生响应，从而推动恐惧泛化。
讨论与意义
本研究揭示了 GRP 在高强度应激下恐惧泛化中的双重作用：既强化条件刺激的恐惧反应，又通过听觉皮层神经元的响应泛化驱动非条件刺激的恐惧泛化。值得注意的是，GRP 的作用呈现应激强度依赖性 —— 在中等强度电击（0.5 mA）条件下，GRP 敲除未显著影响恐惧反应，提示其功能与极端应激场景密切相关。
从机制上看，GRP 可能通过激活听觉皮层中血管活性肠肽（VIP）阳性中间神经元介导的去抑制微环路，增强谷氨酸能神经元的兴奋性，从而促进恐惧信号的泛化传递。这一发现不仅为理解 PTSD 等疾病中 “过度恐惧泛化” 的神经基础提供了新视角，更提示 GRP/GRPR 信号通路可能成为焦虑类疾病治疗的潜在靶点。未来研究可进一步探索 GRP 在性别差异中的作用 —— 鉴于女性 PTSD 患病率更高，其在应激相关恐惧泛化中的性别特异性机制值得深入挖掘。
综上，富山大学团队的研究首次系统阐明了 GRP 在极端应激下恐惧泛化中的关键作用，为解析病理性恐惧的神经机制及开发新型干预策略奠定了重要基础。
