靶向NTS1和NTS2受体的Neurotensin(8-13)类似物：体外与分子模拟比较研究揭示帕金森病治疗新策略

本研究针对帕金森病（PD）多巴胺能系统失调问题，通过设计双靶向NTS1R/NTS2R的线性六肽NT(8-13)类似物3（Lys8-Cav9）和6（Arg8-Cav9），结合体外药效评价与AI驱动的分子模拟，发现其具有改善的血浆稳定性、BBB渗透性及双重受体激活能力，为开发PD神经保护疗法提供新思路。

　　

帕金森病（PD）作为最常见的年龄依赖性神经退行性疾病之一，全球65岁以上人群发病率达3%，其特征是黑质致密部多巴胺能神经元进行性退化，导致运动障碍和认知并发症。目前治疗主要依赖提升多巴胺水平，但无法根治疾病。神经降压素（NT）作为一种内源性十三肽，通过同时激活神经降压素1型和2型受体（NTS1R/NTS2R）调控多巴胺释放，成为潜在治疗靶点。然而，NT及其活性片段NT(8-13)存在体内快速降解、血脑屏障（BBB）渗透性差等缺陷，制约其临床应用。

针对这一挑战，来自中国的研究团队在《Current Research in Biotechnology》发表最新成果，通过理性药物设计策略开发了双重靶向NTS1R/NTS2R的线性六肽类似物3和6。研究采用组合化学合成技术获得目标肽段，结合体外稳定性测试（PAMPA-BBB渗透性实验、血浆稳定性分析）和AI驱动的分子模拟技术（同源建模、400ns分子动力学模拟、HYDE评分对接），系统评估了其药理特性。

研究结果部分显示：

1. 设计与合成：通过固相肽合成获得NT(8-13)类似物3（双位点修饰）和6（单Cav⁹修饰），质谱验证纯度>95%。
2. 体外稳定性：在pH 2.0/7.4条件下30天保持>94%稳定性，其中化合物3在100μM血浆中的半衰期（7.3分钟）较母肽2（<2.5分钟）显著延长。
3. BBB渗透性：PAMPA实验显示3的渗透系数（2.81×10^-6 cm/s）达中等渗透标准，较母肽提升4倍。
4. 分子模拟：800ns MD轨迹分析揭示hNTS2R存在"闭合"构象转变，而hNTS1R更易形成"开放"构象；1.0ns时间帧的HYDE对接显示3和6与两种受体结合能达pM-nM级，其中6对hNTS2R亲和力（K_{i HYDE} 1.16-115nM）与实验数据（K_i=5.6±1.0nM）高度吻合。
5. 结合模式：C端Pro¹⁰-Leu¹³保守结合受体疏水口袋，而N端Lys⁸/Arg⁸定向于胞外区，其中6通过Arg²⁹³盐桥稳定hNTS2R结合。

该研究首次建立NT(8-13)类似物与hNTS2R的精确结合模型，证实双靶向肽可通过"入口"构象激活受体。化合物3展现的平衡药代动力学特性（稳定性+BBB渗透性）为后续PD治疗提供了先导化合物，而建立的AI辅助分子模拟流程可用于指导其他GPCR靶向肽的设计。值得注意的是，虽然线性肽的体内稳定性仍是挑战，但该工作为开发兼具神经保护与多巴胺调节功能的非阿片类镇痛药物开辟了新途径，未来在阿尔茨海默病等领域也有潜在应用价值。