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本文聚焦星形胶质细胞（Astrocytes）在神经回路发育中的关键作用。详细阐述其通过分泌因子、细胞黏附等机制，调控突触形成、成熟和消除，维持兴奋 - 抑制（E/I）平衡。还探讨神经元对星形胶质细胞的影响，为神经发育研究提供重要参考。
引言
突触（Synapses）是神经元之间的细胞连接，其形成过程（Synaptogenesis）对神经发育至关重要，且受遗传和环境因素共同调节，同时兴奋和抑制性突触的形成相互影响，维持着兴奋 - 抑制（E/I）平衡 。
星形胶质细胞作为中枢神经系统（CNS）的主要突触周围神经胶质细胞，不再仅仅被视为支持细胞，它在突触回路的组装和重塑中发挥着积极作用。“三方突触（tripartite synapse）” 概念的提出，强调了星形胶质细胞在突触功能中的重要性，其通过突触周围的细小突起（PAPs）包裹突触，检测神经递质释放并调节突触活动。
在进化过程中，随着大脑变得更加复杂，星形胶质细胞的结构和功能也愈发复杂。在出生后的神经发育阶段，星形胶质细胞迅速分支，与突触建立联系，调节其形成、成熟和功能。不同脑区的星形胶质细胞在基因表达、区域体积和与神经元的比例上存在差异，这些差异影响着神经回路的发育。
星形胶质细胞指导突触形成和成熟
过去二十年的研究发现，星形胶质细胞分泌的多种因子对神经元之间突触的形成有促进或抑制作用。例如，血小板反应蛋白（thrombospondins）可诱导体外沉默兴奋性结构突触的形成，并控制发育中小鼠皮层内的兴奋性突触发生；Hevin/Sparcl1 蛋白对小鼠 V1 视觉皮层丘脑皮层兴奋性突触的形成至关重要；Glypicans（Gpcs）和 Chordin-like 1（Chrdl1）则控制兴奋性突触的功能成熟。
此外，星形胶质细胞分泌的蛋白也能刺激抑制性突触的形成。近期研究发现，神经蛋白聚糖（neurocan，NCAN）是一种控制抑制性突触发生的蛋白，它被分泌后会裂解为 N - 和 C - 末端，C - 末端定位于生长抑素阳性（SST+）抑制性突触，缺失 C - 末端会显著减少此类突触和突触活动。同时，星形胶质细胞的分泌产物中还有其他控制不同类型抑制性突触形成的因子。
除了分泌信号，星形胶质细胞还通过细胞黏附分子与神经元接触，诱导突触形成和成熟。例如，星形胶质细胞的神经连接蛋白（neuroligins）与神经元的神经突触蛋白（neurexins）相互作用，对调节星形胶质细胞形态发生以及兴奋性和抑制性突触的数量和功能至关重要。
新的研究还发现了一些基于细胞黏附的机制。神经元 - 神经胶质相关细胞黏附分子（NrCAM）是连接星形胶质细胞和抑制性突触后膜的重要信号枢纽，它通过形成跨细胞同型二聚体，调节抑制性突触的发育。HepaCAM 蛋白则控制着星形胶质细胞的分支和区域大小，调节缝隙连接蛋白 Connexin 43（Cx43）的定位和稳定性，对维持突触兴奋和抑制的平衡起着关键作用。
建立兴奋和抑制（E/I）突触活动的平衡是神经发育的关键。星形胶质细胞的 ephrin-B1 可调节 E/I 平衡，在神经发育的关键时期，其信号传导差异调节小鼠海马中兴奋性和抑制性突触的数量和传递。敲除 ephrin-B1 会增加兴奋性突触发生，减少抑制性突触发生，并损害雄性小鼠的社会新奇识别能力。
星形胶质细胞功能障碍会导致 E/I 失衡，如在 Rett 综合征（Mecp2 敲除）、脆性 X 综合征（Fmr1 敲除）和唐氏综合征（Ts65Dn 转基因）的小鼠模型中，星形胶质细胞分泌的蛋白发生改变，影响神经元功能和神经突生长。阻断相关信号通路可改善这些模型中神经突生长的缺陷。
WNT/β-catenin 通路对正常神经发育也很重要，转录因子 TCF7L2 对控制突触形成、传递和缝隙连接耦合的星形胶质细胞基因的表达至关重要，调节着兴奋性突触的形成、传递和强度。
利用人类干细胞（hSC）衍生的类器官研究发现，星形胶质细胞在人类大脑发育和连接中起着重要作用。在类器官培养中，星形胶质细胞的出现与大量突触形成和神经元电生理活动同时发生，将人类星形胶质细胞移植到小鼠大脑中可提高突触可塑性和传递。
星形胶质细胞通过突触消除优化神经回路
在神经发育过程中，突触的形成和消除是同时进行的，这对于建立高效的神经回路和维持 E/I 平衡至关重要。早期，过多的神经突起和突触形成，之后部分会通过依赖活动和经验的机制被消除，而剩余的突触则会得到加强。
以往认为小胶质细胞在突触消除中起主要作用，但近期研究表明，星形胶质细胞在这一过程中也扮演着关键角色。星形胶质细胞和小胶质细胞通过 Megf10 和酪氨酸激酶受体 Mertk 清除神经元残骸和碎片。在小鼠视网膜膝状体系统中，星形胶质细胞的 Mertk 和 Megf10 可识别弱突触上的 “吃掉我” 信号，介导突触消除。研究发现，星形胶质细胞的突触修剪不仅发生在出生后，成年小鼠的皮层和海马中也存在，敲除 Megf10 受体可导致过多且功能受损的突触。
此外，应激激素可激活星形胶质细胞中的糖皮质激素受体 / Mertk 通路，介导兴奋性突触的消除，这进一步证实了星形胶质细胞在优化神经回路中的作用。
星形胶质细胞的突触功能和成熟受神经元调节
神经元与星形胶质细胞之间的反向通讯对调节星形胶质细胞的功能同样重要。抑制性神经元的活动可调节出生后发育中大脑的星形胶质细胞形态发生，激活抑制性神经元可增加星形胶质细胞的复杂性，而阻断其输入则会阻碍星形胶质细胞的分支。通过星形胶质细胞的 GABAB受体感知神经递质 GABA 对指导星形胶质细胞的复杂性至关重要，敲除 GABABR 会改变兴奋性和抑制性突触的形成及下游突触传递。
神经元的信号，如细胞间接触和突触活动，可诱导星形胶质细胞的基因表达和形态发生变化，使其能够发挥重要的突触调节作用。去除谷氨酸能丘脑输入会抑制星形胶质细胞中一些突触相关基因的层特异性表达，表明丘脑皮层突触活动对星形胶质细胞的层特异性基因表达是必需的。
神经元活动还可通过神经递质信号调节星形胶质细胞中的特定转录因子，影响其功能。例如，敲除编码星形胶质细胞神经调质跨膜蛋白的 Slc22a3，会减少兴奋性突触传递，增加抑制性突触传递，影响星形胶质细胞的形态和钙活动，改变基因表达。
神经元来源的形态发生素 Sonic Hedgehog（Shh）也可调节深层皮质层中星形胶质细胞的特性。敲除星形胶质细胞的 Shh 受体 Ptch1 会改变其基因表达，增加兴奋性突触的形成，缺失 Shh 则会导致星形胶质细胞形态简化和突触周围突起回缩。
结论
星形胶质细胞在神经发育过程中对神经回路的形成起着关键作用，通过突触形成、成熟和消除等并行功能，自主调节突触电路的微调，但同时也需要神经元的反馈来实现自身的成熟，这表明神经细胞协同作用以指导大脑的正常发育。
星形胶质细胞功能障碍和神经元 - 星形胶质细胞双向通讯中断与神经发育障碍密切相关。未来的研究可进一步探讨星形胶质细胞如何感知 E/I 平衡并重塑突触、其与不同神经元亚型的分子通讯信号、与其他神经胶质细胞的协调方式、层特异性基因表达的必要性以及人类星形胶质细胞特有的分子机制等问题。深入研究这些问题，有助于揭示神经回路形成和功能的分子和遗传机制。
