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为探究 Tau 蛋白在骨稳态中的作用，研究人员以 Tau 基因敲除（Tau-/-）小鼠为对象开展研究。结果发现 Tau-/-小鼠出现骨质疏松样缺陷，是因 PPARγ 信号通路激活。该研究揭示了脑 Tau 蛋白对骨量的调控作用，为治疗 AD 相关骨质疏松提供新思路。
在生命的奥秘拼图中，骨骼健康与大脑疾病之间的联系一直是科研人员热衷探索的神秘区域。阿尔茨海默病（AD），这个让无数患者及其家庭陷入痛苦的 “记忆杀手”，近年来研究发现它与骨质疏松之间存在着千丝万缕的联系。众多研究表明，AD 患者患骨质疏松和骨折的概率是同龄神经退行性疾病患者的两倍多。AD 的两大标志性特征，细胞内神经原纤维缠结（NFTs，由 Tau 蛋白病变形成）和细胞外老年斑（SP，淀粉样 β 蛋白（Aβ）沉积），似乎在这场骨骼健康危机中扮演着重要角色。此前已有研究发现，AD 转基因小鼠模型存在骨量流失现象，但对于 Tau 基因敲除（Tau
-/-）小鼠的骨微结构变化以及低体重成因却尚不明确。为了揭开这层面纱，来自同济医院的研究人员展开了深入研究，该研究成果发表在《Cellular Signalling》上。
研究人员采用了多种关键技术方法。在检测骨骼质量方面，运用 MicroCT 技术对小鼠骨骼进行扫描分析；在探究蛋白表达和信号通路相关机制时，使用了多种特异性抗体进行相关蛋白的检测（文中提及了多种抗体来源，如 PPARγ 抗体来自 Cell Signaling Technology 等）。实验主要以 Tau-/-小鼠和野生型（Wt）小鼠为样本队列。
下面来详细看看研究结果：
- Tau 蛋白缺失影响骨骼质量：研究人员通过 MicroCT 对 3 月龄 Tau-/-小鼠和 Wt 小鼠的骨骼质量进行测定。结果显示，雄性 Tau-/-小鼠远端股骨的小梁骨质量下降，表现为骨体积分数（BV/TV）、骨小梁数量（Tb.N）、骨小梁厚度（Tb.Th）和骨密度降低，同时骨小梁分离度（Tb.Sp）增加。雌性 Tau-/-小鼠虽然在 BV/TV、Tb.N、Tb.Th 和 Tb.Sp 上与 Wt 小鼠无差异，但骨密度显著降低。此外，雄性和雌性 Tau-/-小鼠的皮质骨厚度（Cr?Th）均比 Wt 小鼠减少。这表明脑 Tau 蛋白在维持骨骼质量方面具有重要作用。
- Tau 蛋白缺失影响骨形成机制：Tau-/-小鼠的骨流失现象可能源于成骨细胞（OB）介导的骨形成减少，因为其骨吸收变化不大。进一步研究发现，Tau-/-小鼠大脑中 PPARγ 信号通路增强。PPARγ 信号通路的激活促使 Chemerin 蛋白释放增加，同时大脑中趋化素样受体 1（CMKLR1）上调。通过 Chemerin 中和实验发现，其能显著恢复成骨潜能。而且，Tau-/-小鼠大脑中抑制性组蛋白 H3K9me2减少，导致 H3K9me2在 PPARγ 启动子上的富集降低，进而增加了 Chemerin 的产生。另外，给予 PPARγ 抑制剂 GW9662 处理后，显著逆转了 Tau-/-小鼠的骨质疏松表型。
研究结论表明，脑 Tau 蛋白是骨量的主要正向调节因子。该研究不仅揭示了 Tau 蛋白在骨骼健康方面此前未知的作用，还揭示了 PPARγ - Chemerin 信号通路在 Tau-/-小鼠大脑中的调控机制，探索了 Chemerin 在周围性骨丢失中的作用。这一研究成果具有重要意义，它为理解 AD 与骨质疏松之间的关联提供了新的视角，同时也揭示了 PPARγ 抑制在治疗 AD 相关骨质疏松缺陷方面的潜在临床价值，为后续开发针对 AD 患者骨质疏松并发症的治疗策略提供了理论依据和潜在的药物干预靶点。
