锌指同源框基因ZFHX4功能缺失导致神经发育障碍的机制与临床表型研究

来自国际团队的研究人员通过多组学分析和动物模型，揭示了锌指同源框基因ZFHX4功能缺失(LoF)与综合征型智力障碍的关联。研究发现63例携带ZFHX4蛋白截短变异/缺失的个体表现出神经发育异常、颅面畸形等表型，并通过IP-MS和CUT&RUN技术证实ZFHX4通过调控神经元发育相关靶基因发挥作用。斑马鱼模型进一步验证了zfhx4在颅脑形态发生和行为调控中的关键作用，为神经发育障碍的分子机制提供了新见解。

　　

这项突破性研究揭示了锌指同源框基因ZFHX4在神经发育中的核心作用。通过对63例携带ZFHX4功能缺失(LoF)变异个体的临床分析，发现其典型表型包括智力障碍、特征性颅面畸形及中枢神经系统结构异常。有趣的是，虽然微缺失和蛋白截短变异(PTV)都导致相似临床表现，但白细胞DNA甲基化谱显示微缺失个体呈现独特轻度甲基化模式。

多组学数据令人信服地表明，ZFHX4通过免疫沉淀-质谱(IP-MS)鉴定的相互作用网络参与组蛋白修饰和信号转导，而CUT&RUN技术则证实其直接调控胚胎和神经元发育相关基因的启动子。斑马鱼模型生动再现了人类表型：第一代(F₀)zfhx4基因编辑个体表现出麦氏软骨缩短、筛板缩小等颅面缺陷，运动频率显著降低，后脑结构异常尤为突出。这些发现不仅明确了ZFHX4相关神经发育障碍的临床谱系，更从分子层面阐释了锌指转录因子在神经嵴衍生结构发育中的调控机制。