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在神经科学领域，PTPδ 与多种神经疾病相关，但其机制不明。韩国科学技术院等机构的研究人员针对 PTPδ 的小外显子 B（meB）开展研究。结果发现 PTPδ-meB 影响小鼠存活、行为及突触功能，通过 IL1RAP 调控兴奋性突触。这为理解相关疾病机制提供新视角。
在神奇的大脑世界里，神经元之间通过突触传递信息，构建起复杂而精妙的神经网络，支撑着我们的各种行为和认知功能。然而，当这个网络出现故障时，各类神经、精神及神经发育障碍疾病便会乘虚而入，如注意力缺陷多动障碍（ADHD）、智力残疾等，给患者和家庭带来沉重的负担。PTPδ（蛋白酪氨酸磷酸酶 δ，Protein Tyrosine Phosphatase δ）作为一个与这些疾病密切相关的蛋白，其作用机制却如同迷雾，让科研人员难以捉摸。此前，虽然知道 PTPδ 能与多种突触后粘附分子相互作用，但其包含的小外显子 A（meA）和 B（meB）在体内的具体功能，尤其是 PTPδ-meB 的功能，几乎是一片空白。在这样的背景下，为了揭开 PTPδ-meB 的神秘面纱，韩国科学技术院（KAIST）、基础科学研究所（IBS）等机构的研究人员踏上了探索之旅。
研究人员开展了一系列实验，最终发现 PTPδ-meB 在小鼠的早期出生后存活、突触功能以及行为表现等方面都扮演着至关重要的角色。而且，它通过细胞类型特异性和依赖 IL1RAP（白细胞介素 1 受体辅助蛋白，Interleukin 1 Receptor Accessory Protein）的反式突触相互作用来调控兴奋性突触。这一发现意义非凡，为深入理解 PTPδ 相关的大脑疾病的发病机制提供了全新的视角，也为未来开发相关疾病的治疗方法奠定了坚实的基础。该研究成果发表在《Nature Communications》上。
在研究过程中，研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先是基因编辑技术，通过 CRISPR/Cas9 介导的基因组编辑构建 PTPδ-meB 突变小鼠模型；其次是蛋白质组学技术，对突触蛋白进行全面分析，鉴定出关键蛋白 IL1RAP；最后是电生理学技术，记录神经元的电活动，以研究突触传递的变化。
下面让我们详细看看研究的具体结果：
- Ptprd-meB+/-小鼠的发育和行为表型：研究人员构建了 PTPδ-meB 突变小鼠，发现纯合子 Ptprd-meB-/-小鼠在出生后早期存活率显著降低，而异合子 Ptprd-meB+/-小鼠则出现多种行为异常，如运动活性下降、焦虑样行为增加等。与之形成鲜明对比的是，Ptprd-meA+/-小鼠的行为表现却基本正常。这表明 PTPδ-meB 对小鼠的发育和行为有着深远的影响，而 PTPδ-meA 的影响则相对较小。
- Ptprd-meB+/-小鼠齿状回颗粒细胞和中间神经元的兴奋性突触变化：通过电生理记录，研究人员发现 Ptprd-meB+/-小鼠的齿状回颗粒细胞（DG-GCs）的兴奋性突触传递减少，表现为微小兴奋性突触后电流（mEPSCs）频率降低；而齿状回中间神经元（DG-INs）的兴奋性突触传递却增加，mEPSC 频率升高。这一增一减的变化说明 PTPδ-meB 缺失会在不同的神经元中引起相反的兴奋性突触变化。同时，PTPδ-meA 缺失对 DG-GCs 的 mEPSCs 影响极小，再次凸显了 PTPδ-meB 在调节兴奋性突触方面的独特作用。
- Ptprd-meB+/-小鼠 DG-GCs 和 DG-INs 的兴奋性突触密度变化：电子显微镜分析显示，Ptprd-meB+/-小鼠的 DG-GCs 兴奋性突触密度降低，而 DG-INs 的兴奋性突触密度升高。这一结果与上述电生理实验中观察到的突触传递变化相呼应，进一步证实了 PTPδ-meB 对不同神经元兴奋性突触的差异性调节作用。此外，研究还发现 PTPδ-tdTomato 信号在 DG-GCs 和 DG-INs 的兴奋性突触前神经末梢均有表达，暗示其可能在这种差异性调节中发挥重要作用。
- Ptprd-meB+/-小鼠 DG-GCs 中兴奋性 / 抑制性突触比率的变化：研究人员通过电刺激和光遗传刺激实验发现，Ptprd-meB+/-小鼠 DG-GCs 中诱发的兴奋性和抑制性突触电流比率（eEPSC/eIPSC 和 oEPSC/oIPSC 比率）降低。这意味着 PTPδ-meB 缺失会打破 DG-GCs 中兴奋性和抑制性突触输入的平衡。而 Ptprd-meA+/-小鼠的 oEPSC/oIPSC 比率则增加，与 Ptprd-meB+/-小鼠的结果形成鲜明对比，再次突出了这两个小外显子功能的差异。
- Ptprd-meB+/-小鼠中 IL1RAP 的变化：蛋白质组学分析表明，PTPδ-meB 缺失导致 DG-GCs 的突触后密度（PSD）中 IL1RAP 水平显著降低。进一步研究发现，IL1RAP 突变小鼠的 eEPSC/eIPSC 比率也降低，与 Ptprd-meB+/-小鼠的表型相似。这充分说明 IL1RAP 在 PTPδ-meB 调节兴奋性突触的过程中起着关键作用。此外，研究人员还发现 Il1rap mRNA 在 DG-GCs 中高表达，而在 DG-INs 中低表达，这或许可以解释为什么 PTPδ-meB 缺失会在这两种神经元中产生不同的突触效应。
- Ptprd-meB+/-小鼠的磷酸酪氨酸蛋白质组分析：对 Ptprd-meB+/-小鼠进行磷酸酪氨酸蛋白质组分析后发现，PTPδ-meB 缺失会导致多种突触蛋白的酪氨酸磷酸化（pTyr）水平发生显著变化，这些蛋白主要定位于突触后区域。进一步研究发现，Ptprd-meB+/-神经元对 IL-1β 的反应增强，p38 激活增加。这表明 PTPδ-IL1RAP 相互作用可能在调节突触后 IL-1β 信号和兴奋性突触结构方面发挥重要作用，但具体机制仍有待进一步深入研究。
研究结论和讨论部分指出，PTPδ-meB 在小鼠的生存、突触和行为表型方面具有重要意义，它通过细胞类型特异性和依赖 IL1RAP 的反式突触相互作用来精细调控兴奋性突触。这一发现为理解 PTPδ 相关的大脑疾病提供了新的理论依据，提示这些疾病可能与 PTPδ-meB 依赖的兴奋性突触发育受损以及突触后神经元中兴奋性 / 抑制性突触平衡改变密切相关。然而，目前仍有许多问题有待解决，比如 PTPδ-meB 缺失影响新生儿存活的具体分子机制，以及在其他脑区和发育阶段是否也存在类似的变化等。未来的研究可以围绕这些问题展开，进一步深入探索 PTPδ-meB 的功能，为开发治疗相关疾病的新策略提供更多的理论支持。
