间歇性干扰电流刺激：精准调控猪迷走神经纤维激活的新策略

为解决迷走神经刺激（VNS）中纤维激活控制有限的问题，研究人员开展了间歇性干扰电流刺激（i2CS）调控猪迷走神经纤维的研究。结果表明 i2CS 可精准控制神经和器官反应，且能降低副作用，对优化 VNS 治疗意义重大。

　　在医学领域，迷走神经就像身体里的 “通信大师”，通过自主反射维持着生理平衡。一旦它 “出状况”，许多慢性疾病便可能乘虚而入，像癫痫、抑郁症、心力衰竭等。于是，迷走神经刺激（VNS）疗法应运而生，成为治疗这些疾病的潜在 “救星”。可如今，VNS 却遭遇了 “瓶颈”。当前的 VNS 设备在刺激迷走神经时，就像拿着一把 “粗糙的刷子”，无法精准区分不同功能的神经纤维。比如，在激活那些对治疗有益的小纤维（如支配心脏、肺或腹部内脏的纤维）时，总会 “顺带” 激活大纤维，进而引发咳嗽、声音嘶哑等副作用，不仅影响治疗效果，还可能导致用药剂量不理想。所以，如何实现对迷走神经纤维激活的精准控制，成为了医学研究亟待攻克的难题。

为了突破这一困境，来自国外多个研究机构的研究人员携手展开了深入探索。他们将目光聚焦在间歇性干扰电流刺激（i²CS）上，期望以此为突破口，找到解决问题的办法。最终，他们的努力有了令人欣喜的成果。研究发现，i²CS 能够实现对猪迷走神经中器官特异性纤维激活的精准时空控制。与传统的正弦刺激相比，i²CS 在产生相同治疗效果的同时，还能显著降低副作用，这一成果为优化 VNS 治疗提供了全新的思路和方法，在医学领域具有重要的意义。相关研究成果发表在了《Nature Communications》杂志上。

在这项研究中，研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：一是解剖追踪技术，他们对猪的迷走神经进行解剖和微 CT 成像，详细追踪支气管肺（BP）和喉返神经（RL）束的轨迹，量化神经纤维的分布情况；二是电生理记录技术，通过在麻醉猪身上记录诱发的复合动作电位（eCAPs）和生理反应，评估 i²CS 对神经和器官的影响；三是计算建模技术，构建符合解剖学和生理学的猪迷走神经生物物理模型，模拟不同刺激条件下的纤维激活情况，为实验结果提供理论支持 。

研究结果

1. 猪颈迷走神经纤维的解剖结构：研究人员通过定量解剖追踪发现，猪颈迷走神经中 BP 和 RL 特异性束逐渐融合，呈现出双峰状的解剖结构。在神经横截面上，富含 BP 的束和富含 RL 的束分别占据不同区域，大多数 RL 和 BP 纤维位于轴中点两侧约 1mm 处，距离神经外周约 2mm。这一结构特点为局部刺激提高 VNS 的选择性提供了解剖学基础。
2. i²CS 与传统刺激的差异：研究人员对比了 i²CS 和等效非干扰正弦刺激，发现 i²CS 能引发独特的神经和器官反应。在不同的电流转向条件下，i²CS 引起的快纤维 eCAP 和喉肌电图（EMG）信号、慢 eCAP 和呼吸反应与正弦刺激存在明显差异。这表明 i²CS 通过电流转向产生的干扰能激活不同的纤维群体，从而引发不同的反应。
3. i²CS 对纤维激活的影响：利用生物物理模型，研究人员发现 i²CS 在干扰焦点处会增加纤维的激活阈值，减少纤维激活。而在靠近神经外周的区域，两种刺激条件下的激活阈值相似。这意味着 i²CS 可以通过调节干扰焦点来实现对纤维激活的选择性控制。
4. i²CS 的时空激活模式：实验和建模结果表明，i²CS 能通过选择电流转向和拍频，实现对迷走神经纤维激活的时空控制。i²CS 引发的 EMG 反应潜伏期更长，且与转向比和拍频相关。在模型中，增加 i²CS 的拍频会增加干扰焦点处纤维激活的潜伏期，这为精准控制纤维激活的时间提供了依据。
5. i²CS 的功能选择性：在麻醉猪实验中，与等效正弦刺激相比，i²CS 在聚焦于 RL 束时，对由较小 BP 纤维介导的期望效应（如呼吸反应）具有更好的选择性，同时能降低由较大 RL 纤维介导的副作用（如喉肌收缩）。在不同转向比下，i²CS 引发的慢 eCAP 与正弦刺激相似，但快 eCAP 更小，呼吸反应相同的情况下，喉肌 EMG 幅度更小，整体选择性更高。

研究结论与讨论

本研究表明，i²CS 是一种可实现精准时空控制的 VNS 方法。通过选择多触点神经外膜袖带电极（MCE）的接触对和刺激强度，能精确控制电场最大幅度调制（AM）的空间焦点。这为未来设计更具选择性的 VNS 设备提供了新方向，有望减少副作用，优化剂量滴定，提高治疗效果。

i²CS 还能实现对迷走神经纤维的精确时间控制，其引发动作电位的时间由两个干扰源的幅度和频率控制，脉冲间隔由脉冲重复频率控制。这种精确的时间控制在需要紧密控制纤维激活的生理场景中具有重要应用价值，比如在呼吸周期或心脏周期的特定阶段进行刺激，以调节生理功能。

从作用机制来看，i²CS 的良好选择性主要源于干扰焦点处纤维激活的相对减少。与非干扰正弦刺激相比，i²CS 的半拍干扰波形净阴极电荷更低，每个周期的电荷也更少，导致干扰点处纤维激活阈值增加。同时，神经纤维的解剖结构对 i²CS 的效果也有重要影响，不同纤维在神经束中的分布和混合情况，决定了刺激的选择性。

不过，该研究也存在一些局限性。在解剖追踪方面，无法精确重建单根纤维的轨迹，且假设纤维混合均匀，可能高估了纤维混合程度；模型虽然基于解剖学和生理学构建，但仍存在简化，如神经形状和纤维群体的模拟不够精确；实验和模型未考虑电流分流和逸出等因素，且实验仅在麻醉动物上进行，未研究慢性植入或清醒动物的情况。

尽管如此，这项研究为 VNS 治疗的发展开辟了新道路。i²CS 凭借其在时空控制和功能选择性上的优势，以及在能量效率方面的潜在优势，有望为众多慢性疾病的治疗带来新的突破，为患者带来更多希望。