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本文聚焦抗淀粉样蛋白 -β（Aβ）免疫疗法，阐述其作为阿尔茨海默病（AD）治疗手段的研究进展。借助转基因小鼠模型，深入探究 Aβ 免疫疗法的作用机制、疗效及副作用，为优化疗法、降低风险提供重要依据。
背景
抗淀粉样蛋白 -β（Aβ）被动免疫疗法获 FDA 批准，是阿尔茨海默病（AD）研究的重大进展。像 lecanemab 和 donanemab 等单克隆抗体，能有效清除 AD 患者大脑中的淀粉样蛋白，减缓认知能力下降，支持了淀粉样蛋白级联假说。不过，Aβ 免疫疗法存在淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA）的副作用，这促使人们利用小鼠模型开展逆向转化研究，以深入了解该疗法的机制。
转基因小鼠模型
在 Aβ 免疫疗法的研发和分析中，多种转基因小鼠模型发挥了重要作用。例如，PDAPP 小鼠过表达含印第安纳突变（V717F）的人 β- 淀粉样前体蛋白（APP），6 - 9 个月开始出现淀粉样斑块，22 个月有广泛的脑淀粉样血管病（CAA）；5XFAD 小鼠携带 5 个家族性 AD 突变，1.5 个月就开始积累斑块，与 APOE 基因敲入小鼠杂交可研究 APOE 基因型对淀粉样变的影响 。不同小鼠模型在 Aβ 沉积年龄、CAA 程度等方面各有特点，为研究提供了多样化的视角。
抗 Aβ 单克隆抗体
针对 Aβ 的单克隆抗体众多，部分已进入临床试验或临床应用。许多成功的抗体靶向 Aβ 的 N 端表位，如 10D5、3D6 等，能有效清除斑块；也有针对 C 端的抗体，但效果相对较弱。FDA 批准的 Aducanumab、Lecanemab 和 Donanemab 等，作用机制和靶点各有差异。此外，研究还探索了去除 Fc 段的抗体片段、单链可变片段（scFv）等，以优化抗体治疗效果。
Aβ 斑块的清除
研究抗 Aβ 免疫疗法的主要病理终点是减少实质 Aβ 斑块水平。早期主动免疫疗法研究显示，对 11 个月大的 PDAPP 小鼠用 Aβ42 免疫，可显著降低大脑 Aβ 水平；被动免疫疗法研究发现，外周注射抗体能快速进入大脑并持续发挥作用。不同抗体在清除 Aβ 斑块的效果上存在差异，N 端靶向抗体通常更有效，且抗体直接注入大脑或使用 scFv 形式，都展现出一定的斑块清除能力 。
年龄、性别和治疗时机的影响
小鼠年龄会影响抗 Aβ 免疫疗法的疗效，老年小鼠接受治疗后，微出血增加，提示年轻小鼠模型可能无法完全反映疗法在老年 AD 患者中的效果。性别方面，部分研究显示雄性和雌性小鼠对免疫疗法的反应存在差异，影响 Aβ 清除和转移。治疗时机上，Lecanemab 和 Donanemab 等在斑块形成前给药可预防斑块形成，治疗后能持续降低 Aβ 水平，但停药一段时间后 Aβ 水平可能回升。
ARIA 的风险
为降低 ARIA 风险，研发了新型抗体。如 SAR228810 可有效预防斑块形成，且不引起微血管改变和炎症浸润；5C8H5 能清除斑块，同时不显著增加小胶质细胞激活和微出血频率。改变抗体给药方式，如脑室内注射，也可降低 ARIA 风险，但仍存在清除机制和临床应用的问题。
血管功能障碍
抗淀粉样蛋白免疫疗法的 ARIA 副作用引发了对脑血管渗漏和破裂机制的关注。小鼠模型研究发现，被动免疫疗法可能导致血管破裂，如 β1 小鼠单克隆抗体治疗 21 个月大的 APP23 小鼠，会使出血增加，这可能与血管淀粉样损伤有关。
脑淀粉样血管病（CAA）
CAA 是人类 ARIA 的主要风险因素，常见于 AD 患者大脑，其淀粉样蛋白主要沉积在脑血管中，与白质损伤、脑出血等相关。小鼠模型研究发现，抗体治疗可清除 CAA，但也可能增加 CAA 和微出血。不同抗体对血管淀粉样蛋白的结合和清除能力不同，这对预测临床 ARIA 发生具有重要意义。
血脑屏障（BBB）完整性
抗 Aβ 免疫疗法会导致小鼠颅内出血，表现为铁蛋白染色升高。BBB 破坏可通过血管周围纤维蛋白原积累来证明，治疗还会引起细胞外基质降解酶活性上调、BBB 在 MRI 上显示破坏等。BBB 破坏会导致外周免疫细胞浸润，引发神经炎症，影响血管完整性。
神经炎症
Aβ 免疫疗法会引起神经炎症，主要表现为小胶质细胞的变化。早期研究发现，接受主动 Aβ42 免疫的个体，小胶质细胞数量和分支增加。在小鼠模型中，抗 Aβ 抗体治疗会使小胶质细胞快速激活，其清除斑块可能由 Fc 受体介导，但长期影响尚不明确，且细胞因子在其中的作用也有待进一步研究。
神经元功能障碍
小鼠模型显示，Aβ 免疫疗法具有神经保护功能，但需要更多研究来明确神经元功能恢复情况。在 tau 相关变化方面，部分研究表明抗体治疗可减少磷酸化 tau 积累，但也有研究未发现 tau 变化。在突触标记方面，不同抗体和治疗方式对突触数量的影响各异。此外，免疫疗法在神经元完整性和功能、小鼠行为等方面也有不同表现，且早期保护作用可能与中和可溶性毒性 Aβ 有关。
APOE 基因型的作用
APOE 基因型对晚发性 AD 影响重大，APOE4 会增加 AD 发病风险和 ARIA 发生率，APOE2 则有相反作用。在小鼠模型研究中，APOE4 小鼠在接受 Aβ 免疫疗法后，小胶质细胞 / 巨噬细胞水平更高，提示 APOE4 基因型影响小胶质细胞表型，进一步研究其对免疫疗法的影响至关重要。
结论
抗 Aβ 免疫疗法在 AD 治疗上取得了一定进展，但仍存在诸多问题。未来需进一步研究抗体进入中枢神经系统的途径、Aβ 清除机制、APOE 基因型的影响等。小鼠模型在研究这些问题上具有重要价值，有助于优化治疗方案，降低 ARIA 等副作用，推动 AD 治疗的发展。
