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这篇综述聚焦帕金森病（PD），阐述其作为常见神经退行性疾病，因黑质多巴胺能神经元死亡致运动障碍。文中指出自噬受损使异常蛋白尤其是 α- 突触核蛋白积聚，影响神经元。还探讨了 GBA1、LRRK2 基因突变相关机制及自噬靶向治疗前景。
帕金森病概述
帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一种极为常见的神经退行性疾病，在全球范围内，60 岁以上人群中有超过 1% 受其困扰。它的典型特征是进行性运动功能障碍，罪魁祸首是大脑黑质（substantia nigra，SN）中多巴胺能神经元的死亡。虽然科研人员在 PD 发病机制的遗传和生化研究方面取得了不少进展，但目前的治疗手段还仅局限于缓解症状。
自噬损伤与帕金森病的关联
近年来的研究发现，自噬过程出现问题，会导致异常蛋白堆积，其中 α- 突触核蛋白（α-synuclein）的聚集形式对黑质中的多巴胺能神经元具有神经毒性。PD 大多是散发性的，但也存在单基因形式的 PD。在已知病因的 PD 类型中，与 GBA1 或 LRRK2 基因突变相关的 PD 较为常见。
由 LRRK2 基因编码的富含亮氨酸重复激酶 2（Leucine-rich repeat kinase 2，LRRK2），以及由 GBA1 基因编码的溶酶体酶葡萄糖脑苷脂酶（glucocerebrosidase，GCase），它们都参与同一条内吞溶酶体途径。在 PD 患者中，尤其是携带相应基因突变的患者，LRRK2 和 GCase 功能出现异常，这不仅会破坏内吞溶酶体途径和溶酶体功能，还可能影响自噬过程。
自噬分子机制及靶向治疗前景
自噬是细胞内一种重要的自我降解过程，能够清除受损的细胞器、错误折叠的蛋白质等，维持细胞内环境的稳定。在 PD 中，自噬受损使得细胞无法有效清除 α- 突触核蛋白等有害物质，进而导致神经元受损。
目前，研究人员正致力于通过影响自噬过程中的关键环节来诱导自噬，以此探索 PD 的靶向治疗方法。例如，针对 LRRK2 和 GCase 功能异常进行干预，恢复内吞溶酶体途径和溶酶体功能，有望改善自噬，减轻神经元损伤，为 PD 的治疗带来新的希望。虽然目前还处于研究阶段，但这些探索为攻克 PD 这一难题提供了新的方向和思路，未来或许能开发出更有效的治疗手段，帮助众多 PD 患者缓解病痛、提高生活质量 。
