综述：阿尔茨海默病与血管生物学——聚焦促凝状态

这篇综述深入探讨了（AD）中血管功能障碍的核心机制，聚焦（fibrin(ogen)）异常沉积与血小板功能动态变化对（Aβ）病理的协同作用。作者系统回顾了促凝状态如何通过阻碍纤溶、加剧（CAA）和神经炎症推动疾病进展，并评估了抗凝/抗血小板治疗的潜在转化价值。

　　

引言

阿尔茨海默病（AD）作为最常见的痴呆类型，全球累及超3200万患者。传统上，Aβ斑块和神经原纤维缠结被视为其病理核心，但近年研究揭示血管异常——尤其是止血失调和促血栓状态——在AD中扮演关键角色。血管内皮屏障破坏、纤维蛋白原（fibrinogen）外渗及血小板功能紊乱形成恶性循环，加剧脑低灌注与神经退行性变。

纤维蛋白原（fibrinogen）

作为凝血级联终产物，纤维蛋白原在AD患者脑内异常积聚，不仅阻塞血管，更通过CD11b-CD18结合位点激活小胶质细胞促神经毒性表型。其与Aβ的特异性结合尤为关键：Aβ_1-42诱导纤维蛋白原寡聚化，阻碍纤溶酶原接触，形成不可降解的凝块。靶向这一相互作用的抗体（如lecanemab）已显示改善认知缺陷的潜力。

Aβ与纤维蛋白原的相互作用

脑淀粉样血管病（CAA）区域成为Aβ-纤维蛋白原复合物的"热点"。高血压等血管风险因素加剧内皮损伤，而携带CAA相关突变的Aβ对纤维蛋白亲合力更高。动物模型中，降低纤维蛋白原水平可减少CAA病理，提示靶向凝血-淀粉样蛋白轴的治疗价值。

血小板

这些"微型炎症哨兵"在AD中呈现双重人格：既是Aβ_1-42的主要外周来源（储存于α颗粒），其活化状态又随疾病阶段动态变化。血栓烷A₂（TXA₂）和PAR₁受体介导的异常活化促进血栓形成，而年轻AD小鼠血小板却表现出保护性表型——清除Aβ的能力。性别与年龄显著影响这种表型切换，如中年雄性APP23小鼠血小板活化缺陷反而降低血栓风险。

血小板活化与AD病程

平均血小板体积（MPV）作为活化标志物，在临床研究中呈现矛盾结果：早期AD患者MPV升高与内嗅皮层萎缩相关，而晚期可能逆转。组学分析揭示AD血小板存在独特的蛋白质降解紊乱特征，机器学习筛选出的血小板蛋白谱或成为认知衰退预测指标。

结论

血管功能障碍与AD病理的纠缠远超既往认知。纤维蛋白原-Aβ复合物构成"分子胶水"固化病理性凝块，而血小板则随病程从守护者蜕变为帮凶。破解这种时空特异性需要纵向多组学研究，以建立血管亚型分层体系。当前抗凝（如达比加群）和抗血小板（如西洛他唑）策略在动物模型中的成功，为开发兼顾凝血异常与神经保护的精准疗法点燃希望。